Síntese dos Hormônios Corticosteroides a partir do Colesterol
A síntese dos hormônios corticosteroides no córtex adrenal ocorre através de uma série de transformações enzimáticas sequenciais do colesterol, utilizando enzimas do citocromo P-450, com diferentes vias metabólicas localizadas em zonas específicas do córtex adrenal. 1
Origem do Colesterol para Esteroidogênese
O colesterol necessário para a síntese de corticosteroides pode ser obtido através de três fontes principais:
- Síntese de novo nas próprias células adrenocorticais 2
- Captação de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) do plasma 3, 4
- Captação de lipoproteínas de alta densidade (HDL) do plasma 3
Papel das Lipoproteínas
As HDL são preferencialmente utilizadas como substrato para a esteroidogênese nas células adrenocorticais bovinas, produzindo níveis significativamente maiores de cortisol comparado às LDL. 3 A captação de HDL marcada com ¹²⁵I é significativamente maior que a captação de LDL marcada. 3
Em condições de estimulação sustentada com ACTH, as LDL plasmáticas servem como fonte importante de colesterol para a síntese de corticosteroides, conforme demonstrado em estudos com pacientes com hipobetalipoproteinemia homozigótica que apresentaram resposta prejudicada ao ACTH. 4
Armazenamento e Mobilização do Colesterol
- As células corticais armazenam grandes quantidades de colesterol na forma de ésteres de colesterol em gotículas lipídicas intracelulares para garantir suprimento robusto para esteroidogênese e evitar toxicidade do colesterol livre 2
- A esteroidogênese cortical depende tanto da mobilização do colesterol das gotículas lipídicas quanto da captação constante de colesterol circulante para repor os estoques 2
- Os níveis celulares de colesterol livre são rigidamente regulados, pois o colesterol é componente essencial da membrana plasmática e regulador importante da fluidez de membrana 2
Via Biossintética dos Corticosteroides
A biossíntese dos esteroides adrenocorticais procede por etapas discretas, dirigidas por enzimas, do colesterol aos vários esteroides hormonais. 5
Enzimas Citocromo P-450
- A via de biossíntese destes esteroides a partir do colesterol envolve uma sequência de transformações utilizando enzimas do citocromo P-450 6
- Esta sequência varia dentro do córtex adrenal como resultado da localização diferencial das enzimas dentro das zonas 6
Zonação Funcional
A zonação morfológica e funcional normal do córtex adrenal pode ser regulada por gradientes de esteroides no córtex adrenal. 6 O arranjo da vasculatura na glândula adrenal permite que altas concentrações de esteroides se acumulem e tenham efeitos autorregulatórios. 6
Regulação da Esteroidogênese Adrenal
Papel do ACTH
- A adição de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) com HDL aos meios de incubação aumentou a produção de cortisol muito mais do que com LDL em incubações de curto prazo 3
- A estimulação prolongada com ACTH intravenoso demonstra a importância das LDL plasmáticas como fonte de colesterol 4
Inibidores da Biossíntese
Inibidores da esteroidogênese adrenal, incluindo cetoconazol, metirapona, mitotano, etomidato e osilodrostat, bloqueiam uma ou mais enzimas adrenais, diminuindo a síntese de glicocorticoides e/ou a produção e secreção de andrógenos adrenais. 1
- O cetoconazol bloqueia múltiplas enzimas adrenais, incluindo aquelas envolvidas precocemente na via biossintética de esteroides, evitando excesso de circulação de precursores de andrógenos e mineralocorticoides 1
- A metirapona é um inibidor da 11β-hidroxilase 1
- Estes medicamentos são eficazes no controle do excesso de cortisol, mas não têm como alvo direto o adenoma hipofisário secretor de ACTH, nem restauram o ritmo circadiano do eixo HPA 1
Considerações Clínicas Importantes
Condições Patológicas
- Em condições patológicas, atividades individuais de enzimas citocromo P-450 podem se tornar limitantes da velocidade, com consequente superprodução de esteroides precursores, levando a excesso de mineralocorticoides ou andrógenos 6
- A destruição de enzimas citocromo P-450 na interação com certos esteroides que atuam como pseudossubstratos pode fazer parte da patogênese de algumas deficiências enzimáticas esteroidogênicas 6
Insuficiência Adrenal
Na insuficiência adrenal primária (doença de Addison), há dano ao córtex adrenal levando à produção inadequada de cortisol e aldosterona. 7 A fisiopatologia envolve síntese prejudicada de colesterol e produção aumentada de citocinas pró-inflamatórias que contribuem para prejudicar a esteroidogênese adrenal. 1