Síntese dos Hormônios Corticosteroides a partir do Colesterol
Via Biossintética Principal
A síntese de hormônios corticosteroides no córtex adrenal ocorre através de uma série de transformações enzimáticas sequenciais do colesterol, utilizando enzimas citocromo P-450, com diferentes vias metabólicas localizadas em zonas específicas do córtex adrenal 1.
Origem do Colesterol
O colesterol utilizado para a esteroidogênese deriva de múltiplas fontes 2:
- Síntese de novo no retículo endoplasmático 2
- Mobilização de ésteres de colesterol armazenados em gotículas lipídicas através da colesterol esterase 2
- Captação de lipoproteínas plasmáticas (principalmente LDL) via receptor de LDL e/ou captação seletiva mediada por SR-BI 2
- Colesterol livre associado à membrana plasmática em alguns sistemas celulares 2
Etapa Limitante: Transporte Intramitocondrial
A etapa regulada e limitante da biossíntese de esteroides é controlada por um fator sensível à cicloheximida cuja função é transferir colesterol da membrana mitocondrial externa para a membrana mitocondrial interna 3.
- A proteína StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein) é o principal candidato para este fator regulatório 3
- A atividade de transferência de colesterol da StAR reside na porção C-terminal da molécula 3
- Mutações no gene StAR causam hiperplasia adrenal congênita lipóide, uma condição potencialmente letal onde a transferência de colesterol para o citocromo P450scc é bloqueada 3
Conversão Inicial: Colesterol a Pregnenolona
O primeiro esteroide formado na via esteroidogênica é a pregnenolona, que é formada pela excisão de uma unidade de seis carbonos do colesterol pelo sistema enzimático citocromo P450 de clivagem da cadeia lateral (P450scc/CYP11A1), localizado na membrana mitocondrial interna 3.
Transformações Enzimáticas Subsequentes
A biossíntese dos corticosteroides adrenais procede por etapas discretas, dirigidas por enzimas, do colesterol aos vários esteroides hormonais 4:
- Enzimas citocromo P-450 catalisam as transformações sequenciais 5
- A via de biossíntese varia dentro do córtex adrenal devido à localização diferencial de enzimas nas zonas 5
- Sob condições normais, as enzimas citocromo P-450 individuais não são limitantes para a esteroidogênese 5
Zonação Funcional do Córtex Adrenal
A zonação morfológica e funcional normal do córtex adrenal pode ser regulada por gradientes de esteroides no córtex adrenal, resultantes do arranjo da vasculatura na glândula adrenal, onde altas concentrações de esteroides se acumulam e podem ter efeitos autorreguladores 5.
Importância das Lipoproteínas Plasmáticas
As lipoproteínas plasmáticas LDL servem como uma fonte importante de colesterol para a síntese de corticosteroides adrenais sob condições de estimulação sustentada com ACTH 6:
- Em condições basais, a produção de corticosteroides pode ser normal mesmo na ausência de LDL 6
- Durante estimulação prolongada com ACTH, a ausência de LDL resulta em resposta prejudicada, manifestada por concentrações séricas significativamente menores de cortisol 6
Inibidores da Esteroidogênese Adrenal
Inibidores da esteroidogênese adrenal, incluindo cetoconazol, metirapona, mitotano, etomidato e osilodrostat, bloqueiam uma ou mais enzimas adrenais, reduzindo a síntese de glicocorticoides e/ou a produção e secreção de andrógenos adrenais 1: