What is the mechanism of action of corticosteroids and their therapeutic objectives?

Mecanismo de Ação dos Corticoides

Os corticoides exercem seus efeitos anti-inflamatórios principalmente através da ligação a receptores intracelulares de glicocorticoides, que translocam para o núcleo e modificam a transcrição gênica, suprimindo genes pró-inflamatórios e ativando genes anti-inflamatórios. 1, 2

Mecanismo Molecular Principal

Os corticoides atravessam a membrana celular e ligam-se aos receptores de glicocorticoides (GR) no citoplasma. 3, 4 Este complexo corticoide-receptor então:

• Transloca para o núcleo celular onde interage com elementos de resposta aos glicocorticoides (GRE) no DNA para ativar a transcrição de genes anti-inflamatórios 2, 3
• Suprime a expressão de múltiplos genes inflamatórios através da interação direta com fatores de transcrição pró-inflamatórios como NF-κB e AP-1, sem necessariamente ligar-se diretamente ao DNA 5, 2
• Recruta histona desacetilase-2 (HDAC2) para o complexo de transcrição gênica inflamatória ativada, revertendo a acetilação de histonas e suprimindo a expressão gênica 5, 6

Efeitos na Transcrição Gênica

Ativação de genes anti-inflamatórios (transativação):

• Lipocortina-1 (que inibe a fosfolipase A2, reduzindo a produção de prostaglandinas e leucotrienos) 2, 4
• Interleucina-10 (citocina anti-inflamatória) 2
• Antagonista do receptor de IL-1 2, 3
• Fosfatase de MAP quinase (inibe vias de sinalização de MAP quinase) 5

Supressão de genes pró-inflamatórios (transrepressão):

• Citocinas: TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 5, 2, 7
• Enzimas inflamatórias 5, 3
• Moléculas de adesão 2, 3
• Receptores inflamatórios 5, 3

Objetivos Terapêuticos Diferenciados

1. Terapia Anti-Inflamatória Aguda

Objetivo: Suprimir rapidamente a inflamação ativa e prevenir lesão tecidual

• Rejeição mediada por anticorpos em transplante cardíaco: Corticoides em pulso (250-1000 mg IV) por 3 dias para interromper a lesão imuno-mediada 5
• Hepatite alcoólica grave (MDF >32): Prednisolona para reduzir mortalidade em 28 dias através da supressão de TNF-α e outras citocinas pró-inflamatórias 5
• Psoríase moderada a grave: Corticoides tópicos de classe I (superpotentes) para placas espessas e crônicas, com taxas de eficácia de 58-92% 5

2. Terapia Imunossupressora de Manutenção

Objetivo: Prevenir reativação imunológica e manter remissão da doença

• Transplante cardíaco: Componente padrão da terapia de indução e manutenção para prevenir rejeição 5
• Doenças autoimunes: Supressão da proliferação de células T e produção de IL-2 7
• Monitoramento de DSA após redução de imunossupressão para detectar ativação aloimune precoce 5

3. Terapia Adjuvante (NÃO como Primeira Linha)

Objetivo: Potencializar outros tratamentos, mas NUNCA substituir terapia primária

• Anafilaxia: Corticoides têm início de ação lento (4-6 horas) e NÃO devem ser administrados antes ou no lugar da epinefrina 5
• Sinusite: Corticoides intranasais como terapia adjuvante aos antibióticos, principalmente para aliviar congestão nasal 5
• Hemangiomas infantis: Não são mais considerados primeira linha devido ao perfil de efeitos adversos; propranolol é preferido 5

4. Terapia Tópica para Doenças Dermatológicas

Objetivo: Controlar inflamação cutânea localizada minimizando absorção sistêmica

Algoritmo de seleção por potência: 5, 8

• Classe I (superpotentes): Placas espessas de psoríase, limitar a 2-4 semanas 5, 8
• Classe II (potentes): Psoríase moderada a grave 5, 8
• Classes III-V (potência média): Psoríase moderada, terapia inicial para maioria dos adultos 8
• Classes VI-VII (baixa potência): Face, áreas intertriginosas, crianças 5, 8

Estratégia de uso prolongado:

• Após controle inicial com agentes potentes, transicionar para terapia intermitente (ex: "terapia de fim de semana" duas vezes por semana) 8
• Redução gradual ao invés de descontinuação abrupta para prevenir rebote 8

Armadilhas Clínicas Importantes

Resistência aos Corticoides

Mecanismos de resistência: 5, 7

• Superexpressão de CRβ (isoforma beta do receptor que funciona como inibidor endógeno) 7
• Ativação excessiva de NF-κB e AP-1 que "consomem" receptores ativados 2, 7
• Comprometimento de HDAC2 por estresse oxidativo (comum em DPOC e tabagistas) 6

Identificação clínica:

• Falha em inibir proliferação de células T induzida por concanavalina A in vitro 7
• Falha em reduzir níveis circulantes de IL-8, IL-1β e TNF-α 7

Efeitos Adversos Dose e Tempo-Dependentes

Sistêmicos: 5, 1

• Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (pode persistir até 12 meses após descontinuação) 1
• Hiperglicemia, dislipidemia, osteoporose 5
• Retardo de crescimento em crianças 5
• Hipertensão (dose-dependente) 5, 1

Tópicos: 5

• Atrofia cutânea, telangiectasias, estrias, púrpura 5
• Risco aumenta com uso excessivo em frequência ou duração 5

Risco Infeccioso

Os corticoides aumentam significativamente o risco de infecções através de: 1

• Redução da resistência a novas infecções
• Exacerbação de infecções existentes
• Reativação de infecções latentes (tuberculose, hepatite B, varicela-zóster) 5, 1
• Mascaramento de sinais de infecção 1

Profilaxia necessária:

• Triagem para hepatite B antes de iniciar terapia imunossupressora prolongada 5, 1
• Considerar profilaxia com trimetoprim-sulfametoxazol para Pneumocystis em lactentes 5
• Quimioprofilaxia para tuberculose latente durante terapia prolongada 1

Retirada Inadequada

• Nunca descontinuar abruptamente após uso prolongado - reduzir gradualmente para minimizar insuficiência adrenocortical 1
• Em situações de estresse durante os 12 meses após descontinuação, pode ser necessário reinstituir terapia hormonal 1
• Administração matinal (antes das 9h) minimiza supressão adrenocortical 1