What is the pharmacology of corticosteroids (corticoids) in treating inflammatory diseases, such as asthma or rheumatoid arthritis, in patients with varying severity and medical history?

Farmacología de los Corticoides

Mecanismos de Acción Molecular

Los corticoides suprimen la inflamación principalmente mediante tres mecanismos fundamentales: reversión de la acetilación de histonas en genes inflamatorios activados, inducción de proteínas antiinflamatorias, e inhibición directa de factores de transcripción proinflamatorios. 1, 2

Mecanismo Principal: Supresión de Genes Inflamatorios

• Los corticoides actúan revirtiendo la acetilación de histonas de genes inflamatorios activados mediante la unión de receptores de glucocorticoides (GR) a coactivadores y el reclutamiento de histona desacetilasa-2 (HDAC2) al complejo de transcripción activado 1, 3
• Este mecanismo suprime múltiples genes inflamatorios que están activados en enfermedades inflamatorias crónicas como el asma 3
• Los factores de transcripción proinflamatorios como el factor nuclear-kappaB (NF-κB) y la proteína activadora-1 (AP-1) son inhibidos directamente por la interacción con receptores de glucocorticoides activados 2

Mecanismos Adicionales

• Los corticoides inducen la expresión de proteínas antiinflamatorias mediante la activación de IκB y fosfatasa I de MAPK 4
• Inhiben la síntesis de proteínas inflamatorias bloqueando NF-κB 4
• Inhiben la 5-lipoxigenasa y la ciclooxigenasa-2, reduciendo la producción de mediadores inflamatorios 4
• A concentraciones más altas, los homodímeros de GR interactúan con sitios de reconocimiento de ADN para activar la transcripción de genes antiinflamatorios 3

Farmacocinética y Vías de Administración

Corticoides Inhalados (ICS)

• Los ICS son los medicamentos de control a largo plazo más consistentemente efectivos en todos los pasos de atención para el asma persistente 5
• Los ICS mejoran el control del asma más efectivamente que los antagonistas de receptores de leucotrienos (LTRA) o cualquier otro medicamento de control a largo plazo único 5
• Los ICS reducen el deterioro y el riesgo de exacerbaciones, pero no parecen alterar la progresión o gravedad subyacente de la enfermedad en niños 5

Dosis recomendadas para asma persistente leve: 6

• Beclometasona dipropionato: 200-500 μg/día
• Budesonida: 200-400 μg/día
• Fluticasona propionato: 100-250 μg/día

Corticoides Sistémicos

• Los cursos cortos de corticoides sistémicos orales se utilizan frecuentemente para obtener control rápido del asma 5
• Los corticoides sistémicos orales se usan a largo plazo para tratar pacientes que requieren atención de paso 6 (para asma persistente grave) 5
• Para exacerbaciones agudas de asma, la dexametasona oral 16 mg diarios durante 2 días o prednisolona 30-60 mg diarios durante 5-10 días son opciones equivalentes 7
• La vía oral es preferida sobre la intravenosa para la mayoría de los pacientes, con eficacia equivalente 7

Aplicaciones Clínicas Específicas

Asma

• Los ICS reducen la hiperreactividad de las vías respiratorias, inhiben la migración y activación de células inflamatorias, y bloquean la reacción de fase tardía al alérgeno 5
• Los ICS reducen la necesidad de broncodilatadores de acción corta suplementarios, cursos de corticoides sistémicos orales y hospitalizaciones 6
• Para asma persistente moderada, agregar un beta-agonista de acción prolongada (LABA) a ICS de dosis baja es preferible a aumentar la dosis de ICS solo 6
• Los LABA nunca deben usarse como monoterapia para el asma, ya que esto aumenta el riesgo de exacerbaciones graves y muertes relacionadas con el asma 6

Artritis Reumatoide y Enfermedades Autoinmunes

• El uso efectivo se ha documentado para artropatías reumáticas y autoinmunes y vasculitis, incluyendo artritis reumatoide, polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, otros trastornos autoinmunes y artropatías agudas inducidas por cristales 5
• La eficacia también se ha sugerido para algunos síndromes de dolor neuropático (distrofias simpáticas), dolor por cáncer, incluyendo dolor óseo, infiltración o compresión de nervios 5

Dolor Crónico

• Los efectos analgésicos se han descrito para una variedad de corticoides administrados sistémicamente en una amplia gama de dosis para diversas condiciones 5
• Los efectos secundarios bien conocidos y la toxicidad grave del uso a corto y largo plazo de corticoides a menudo limitan su seguridad general a la administración a corto plazo en dosis bajas o al uso en pacientes cerca del final de la vida 5

Efectos Adversos y Consideraciones de Seguridad

Efectos Adversos Sistémicos

• Retraso del crecimiento en niños, inmunosupresión, hipertensión, hiperglucemia, inhibición de la reparación de heridas, osteoporosis, alteraciones metabólicas, glaucoma y cataratas 4
• Efectos sobre el sistema nervioso central: catatonia, disminución de la concentración, agitación, insomnio y comportamientos anormales 4

Riesgo Cardiovascular

• El uso prolongado de prednisona en dosis ≥7.5 mg diarias se asocia con mayor riesgo cardiovascular, incluyendo enfermedad arterial coronaria, mientras que el uso a corto plazo (<81 días) o dosis más bajas (<7.5 mg diarios) no parecen aumentar significativamente este riesgo 8
• Los usuarios actuales de corticoides orales tienen un OR de 2.7 (1.9-3.8) para desarrollar fibrilación auricular en comparación con no usuarios 8
• Los corticoides de dosis alta (≥7.5 mg equivalentes de prednisona) conllevan un OR de 6.07 (3.90-9.42) para fibrilación auricular 8
• Las guías de EULAR recomiendan usar la dosis más baja durante el período más corto posible para minimizar el riesgo cardiovascular 8

Efectos Locales de ICS

• Candidiasis oral, ronquera y disfonía son efectos locales comunes 6
• Usar un espaciador o cámara de retención con válvula con inhaladores de dosis medida reduce la deposición orofaríngea y minimiza los efectos secundarios locales 6
• Instruir a los pacientes a enjuagar la boca y escupir después de cada inhalación reduce aún más los efectos adversos locales 6

Resistencia a Corticoides

Mecanismos de Resistencia

• En pacientes con EPOC y asma grave y en pacientes asmáticos que fuman, HDAC2 está marcadamente reducida en actividad y expresión como resultado del estrés oxidativo/nitrativo, por lo que la inflamación se vuelve resistente a las acciones antiinflamatorias de los corticoides 3
• Existe un pequeño número (<5%) de pacientes asmáticos que no responden bien, o en absoluto, a la terapia con corticoides: los pacientes resistentes a corticoides y dependientes de corticoides 9
• Esto puede deberse a la formación excesiva de proteína activadora-1 en el sitio inflamatorio, que consume receptores de glucocorticoides activados de modo que no están disponibles para suprimir genes inflamatorios 2

Estrategias para Superar la Resistencia

• La teofilina, al activar HDAC, puede revertir esta resistencia a corticoides 3
• Los fumadores tienen disminuida la respuesta a los esteroides debido a la irritación persistente y cicatrización 6
• Los niños de raza negra pueden tener mayor riesgo de insensibilidad a corticoides debido a deficiencias en las vías de células T 6

Optimización del Tratamiento

Técnica de Administración

• Usar un espaciador o cámara de retención con válvula con inhaladores de dosis medida aumenta la deposición pulmonar y reduce los efectos secundarios orofaríngeos 6
• La técnica adecuada del inhalador es esencial para la efectividad del medicamento 6
• Verificar la técnica adecuada del inhalador antes de la escalada de dosis, ya que la técnica deficiente es una causa común de aparente fracaso del tratamiento 6

Estrategia de Escalada

• Si el asma permanece no controlada con ICS de dosis baja después de 2-6 semanas, el enfoque de escalada preferido es agregar un LABA a ICS de dosis baja en lugar de aumentar la dosis de ICS solo 6
• Una vez que el control del asma se mantiene durante 2-4 meses, la terapia debe reducirse a la dosis mínima requerida para mantener el control 6
• Continuar monitoreando durante al menos 3 meses de control estable antes de considerar una mayor reducción de dosis 6

Monitoreo

• Evaluar la respuesta al tratamiento dentro de 2-6 semanas 6
• Detectar y manejar agresivamente la hipertensión, dislipidemia e hiperglucemia para prevenir el riesgo cardiovascular 8
• Considerar la evaluación del riesgo cardiovascular antes de iniciar la terapia, particularmente en pacientes con factores de riesgo preexistentes 8