What are the pharmacodynamics and pharmacokinetics of Bisoprolol?

Farmakodinamik dan Farmakokinetik Bisoprolol

Farmakodinamik

Bisoprolol adalah beta-1 adrenergik antagonis yang sangat selektif tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik atau aktivitas stabilisasi membran pada rentang dosis terapeutik. 1

Mekanisme Kerja Kardiovaskular

• Efek paling menonjol adalah efek kronotropik negatif, menghasilkan penurunan denyut jantung saat istirahat dan saat latihan 1
• Terjadi penurunan curah jantung saat istirahat dan latihan dengan sedikit perubahan pada stroke volume 1
• Hanya terjadi peningkatan kecil pada tekanan atrium kanan atau tekanan baji kapiler paru saat istirahat atau latihan 1
• Selektivitas beta-1 tidak absolut - pada dosis tinggi (≥20 mg), bisoprolol juga menghambat reseptor beta-2 yang terutama terletak di otot bronkial dan vaskular 1

Efek Elektrofisiologi

• Menurunkan denyut jantung secara signifikan 1
• Meningkatkan waktu pemulihan nodus sinus 1
• Memperpanjang periode refrakter nodus AV 1
• Dengan stimulasi atrium cepat, memperpanjang konduksi nodus AV 1

Mekanisme Antihipertensi

Mekanisme efek antihipertensi belum sepenuhnya ditetapkan, tetapi faktor yang mungkin terlibat meliputi: 1

• Penurunan curah jantung
• Inhibisi pelepasan renin oleh ginjal
• Pengurangan aliran simpatis tonik dari pusat vasomotor di otak

Onset dan Durasi Kerja

• Efek maksimal terjadi dalam 1-4 jam setelah pemberian dosis 1
• Efek bertahan selama 24 jam pada dosis ≥5 mg 1
• Pada sukarelawan normal, terapi bisoprolol menghasilkan pengurangan takikardia yang diinduksi oleh latihan dan isoproterenol 1

Farmakokinetik

Absorpsi dan Bioavailabilitas

• Bioavailabilitas absolut setelah dosis oral 10 mg adalah sekitar 80% 1
• Absorpsi tidak dipengaruhi oleh keberadaan makanan 1
• Metabolisme first-pass bisoprolol adalah sekitar 20% 1
• Konsentrasi plasma puncak terjadi dalam 2-4 jam setelah pemberian dosis 5-20 mg 1
• Nilai puncak rata-rata berkisar dari 16 ng/mL pada dosis 5 mg hingga 70 ng/mL pada dosis 20 mg 1

Distribusi

• Ikatan dengan protein serum adalah sekitar 30% 1, 2
• Volume distribusi adalah 2,0-3,0 L/kg 2
• Pemberian dosis sekali sehari menghasilkan variasi antar-subjek kurang dari dua kali lipat dalam kadar plasma puncak 1

Metabolisme

• Bisoprolol tidak dimetabolisme oleh sitokrom P450 II D6 (debrisoquin hydroxylase) 1
• Pada manusia, metabolit yang diketahui bersifat labil atau tidak memiliki aktivitas farmakologis yang diketahui 1

Eliminasi

• Waktu paruh eliminasi plasma adalah 9-12 jam 1, 2
• Waktu paruh sedikit lebih panjang pada pasien lanjut usia, sebagian karena penurunan fungsi ginjal 1
• Steady state dicapai dalam 5 hari pemberian dosis sekali sehari 1
• Akumulasi plasma rendah; faktor akumulasi berkisar dari 1 hingga 1,3 1
• Konsentrasi plasma proporsional dengan dosis yang diberikan dalam rentang 5-20 mg 1

Jalur Ekskresi

• Bisoprolol dieliminasi secara seimbang melalui jalur renal dan non-renal 1
• Sekitar 50% dosis muncul tidak berubah dalam urin 1, 2
• Sisanya muncul dalam bentuk metabolit tidak aktif 1
• Kurang dari 2% dosis diekskresikan dalam feses 1
• Klirens renal adalah 200-250 mL/menit pada fungsi ginjal normal 2

Pertimbangan Khusus Populasi

Gangguan Ginjal:

• Pada subjek dengan klirens kreatinin kurang dari 40 mL/menit, waktu paruh plasma meningkat sekitar tiga kali lipat dibandingkan dengan subjek sehat 1

Gangguan Hati:

• Pada pasien dengan sirosis hati, eliminasi bisoprolol lebih bervariasi dalam kecepatan dan secara signifikan lebih lambat daripada subjek sehat 1
• Waktu paruh plasma berkisar dari 8,3 hingga 21,7 jam pada pasien sirosis 1

Pasien Lanjut Usia:

• Pada populasi muda dan lanjut usia, akumulasi plasma rendah 1
• Karakteristik farmakokinetik dari kedua enansiomer serupa 1

Variabilitas Interindividual

• Studi terbaru menunjukkan variabilitas luas dalam konsentrasi serum bisoprolol yang dicapai setelah mengonsumsi dosis yang sama 3
• Konsentrasi berkisar dari 1 hingga 65,0 μg/L dan berkorelasi dengan dosis harian dan dosis per kilogram berat badan 3
• Pasien dengan fungsi jantung berkurang, fungsi ginjal berkurang, dan yang mengonsumsi kombinasi dengan amiodaron menunjukkan rasio konsentrasi-terhadap-dosis yang lebih tinggi dan klirens yang lebih rendah 3