Porfiria: Guía Clínica Completa
Fisiología y Fisiopatología
Las porfirias son trastornos hereditarios en la vía de biosíntesis del hemo, donde mutaciones causan deficiencia enzimática de al menos 50%, resultando en acumulación tóxica de precursores del hemo (ácido δ-aminolevulínico y porfobilinógeno) que producen síntomas neuroviscerales agudos. 1
- El hemo es una molécula esencial sintetizada a través de 8 pasos enzimáticos 1
- Los síntomas específicos dependen de qué intermediarios se acumulan antes del paso enzimático defectuoso 1
- Los precursores de porfirina (ALA y PBG) son neurotóxicos, causando las manifestaciones clínicas agudas 1
- Las porfirinas son fotoactivas y causan fotosensibilidad cutánea en algunos tipos 2
Etiopatogenia
Las porfirias hepáticas agudas (PHA) incluyen cuatro tipos con herencia autosómica dominante (porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, coproporfiria hereditaria) o autosómica recesiva (deficiencia de ALAD). 1
- Porfiria Aguda Intermitente (PAI): Mutaciones en el gen HMBS (hidroximetilbilano sintasa) 1
- Porfiria Variegata (PV): Mutaciones en el gen PPOX (protoporfirinógeno oxidasa) 1
- Coproporfiria Hereditaria (CPH): Mutaciones en el gen CPOX (coproporfirinógeno oxidasa) 1
- Deficiencia de ALAD: Extremadamente rara, menos de una docena de casos reportados mundialmente 1
La penetrancia es baja: >90% de los portadores de mutaciones permanecen asintomáticos de por vida 1
Epidemiología
La prevalencia de PHA sintomáticas es aproximadamente 1 en 100,000, pero estudios genéticos poblacionales muestran que las variantes patogénicas para PAI ocurren entre 1 en 1,300 y 1 en 1,785, mucho más alto de lo previamente creído. 1
- Aproximadamente 90% de los pacientes sintomáticos son mujeres 1
- Los ataques son raros antes de la menarquia o después de la menopausia 1
- La prevalencia combinada de todas las porfirias es ~5 por 100,000 1
- El diagnóstico frecuentemente se retrasa un promedio de 15 años desde la presentación inicial 1
- Entre 3-5% de pacientes sintomáticos experimentan ataques recurrentes frecuentes (≥4 por año) 1
Presentación Clínica
Las PHA se presentan con dolor abdominal severo agudo, náuseas, vómitos, estreñimiento, debilidad muscular, neuropatía, taquicardia e hipertensión, sin signos peritoneales ni anormalidades en imágenes transversales. 1
Síntomas Agudos:
- Dolor abdominal severo generalizado (síntoma cardinal) 1
- Náuseas y vómitos 1
- Estreñimiento 1
- Debilidad muscular y neuropatía 1
- Taquicardia e hipertensión 1
- Síntomas neuropsiquiátricos 1
- Hiponatremia en 25-60% de ataques agudos 3
Manifestaciones Crónicas:
50% de pacientes con ataques recurrentes reportan síntomas neurológicos crónicos 1
- 35% reciben diagnóstico de neuropatía 1
- Lesiones cutáneas ampollosas en áreas expuestas al sol (solo PV y CPH) 1
Factores Precipitantes:
- Fármacos porfirinogénicos 1, 4
- Progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual 1
- Ayuno y restricción calórica 4
- Alcohol y tabaquismo 4
- Estrés 4
- Infecciones 1
Diagnóstico
El diagnóstico inicial debe hacerse mediante pruebas bioquímicas: medición de porfobilinógeno (PBG) y ácido δ-aminolevulínico (ALA) en orina aleatoria corregidos por creatinina. 1
Algoritmo Diagnóstico:
Pruebas de tamizaje (en orina aleatoria): 1
- PBG urinario corregido por creatinina
- ALA urinario corregido por creatinina
- Todos los pacientes con elevaciones deben presumirse inicialmente con PHA 1
Confirmación del tipo específico (después del tratamiento inicial): 1
Consideraciones importantes:
Clasificación de Pacientes:
La American Association for the Study of Liver Diseases clasifica a los pacientes en cuatro subgrupos que determinan la intensidad del manejo: 3, 4
- Portadores latentes de mutación genética (asintomáticos, bioquímicamente inactivos) 1
- Excretores altos asintomáticos (ALA/PBG elevados, sin síntomas) 1
- Pacientes con ataques esporádicos 1
- Pacientes con ataques recurrentes (≥4 por año) 1
Manejo y Tratamiento
Manejo del Ataque Agudo
Suspenda inmediatamente todos los fármacos y químicos porfirinogénicos ante la sospecha de un ataque agudo, incluso antes de la confirmación bioquímica, y administre hemina intravenosa tempranamente junto con dextrosa. 3, 4, 5
Tratamiento Inmediato:
- Suspensión de desencadenantes: Detener todos los fármacos porfirinogénicos inmediatamente 3, 4
- Dextrosa: Administrar glucosa oral o intravenosa para suprimir la síntesis hepática de hemo 3, 5
- Hemina intravenosa: 3-4 mg/kg/día, tratamiento de elección para ataques agudos 3, 5
Manejo Sintomático:
- Analgésicos agresivos para dolor abdominal severo 3, 5
- Antieméticos para náuseas/vómitos 3, 5
- Monitorear y corregir hiponatremia 3
Tratamiento Profiláctico
Los pacientes con 4 o más ataques agudos por año deben recibir terapia profiláctica con hemina intravenosa o givosirán subcutáneo. 1, 3, 4
- Hemina profiláctica: Administración semanal o 1-2 veces durante la fase lútea para ataques relacionados con el ciclo menstrual 3, 4
- Givosirán: Terapia subcutánea para pacientes con ataques recurrentes 1, 3
Monitoreo a Largo Plazo
Evaluaciones de Laboratorio:
- Biometría hemática completa y ferritina al inicio y anualmente 3
- Pruebas de función hepática (transaminasas elevadas en ~13% durante ataques) 3
- Panel metabólico incluyendo tasa de filtración glomerular estimada 3
- Tamizaje de deficiencia de hierro (común en mujeres jóvenes, debe tratarse) 3
Vigilancia de Complicaciones:
Todos los pacientes con PHA confirmada deben ser tamizados para carcinoma hepatocelular, ya que tienen riesgo aumentado. 3, 4
- Carcinoma hepatocelular: Riesgo significativamente elevado 1, 3, 4
- Enfermedad renal crónica: Típicamente nefropatía tubulointersticial crónica o atrofia cortical focal 3, 4
- Hipertensión: Monitorear y tratar agresivamente para prevenir daño renal 3, 4
- Insuficiencia renal crónica: Complicación a largo plazo en pacientes con ataques recurrentes 1
Poblaciones Especiales
Mujeres en Edad Reproductiva:
- Evaluación preconcepcional recomendada para todas las mujeres con PHA que planean embarazo 3, 4
- Atención obstétrica de alto riesgo durante el embarazo (cambios hormonales aumentan riesgo de ataques) 3, 4
- Evitar anticonceptivos que contengan progestina - pueden desencadenar ataques 3, 4
- Selección cuidadosa de anticonceptivos 3, 4
Tratamiento Definitivo
El trasplante hepático ortotópico es curativo y debe considerarse para pacientes con síntomas intratables que han fallado otras opciones de tratamiento. 1, 3, 4
- Trasplante hepático: Curativo para PHA 1, 3, 4
- Trasplante combinado hígado-riñón: Puede beneficiar a pacientes con ataques recurrentes y enfermedad renal terminal 3, 4
- Reservado para pacientes con ataques severos e incapacitantes o refractarios a terapia con hemina 4
Pronóstico
Entre los pacientes sintomáticos con PHA, >90% experimentan solo 1 o pocos ataques agudos en su vida, pero el 3-5% con ataques recurrentes tienen calidad de vida marcadamente deteriorada y mayor riesgo de complicaciones a largo plazo. 1
Factores que Afectan el Pronóstico:
Pronóstico Favorable:
- Pacientes con ataques esporádicos (>90% de casos sintomáticos) 1
- Diagnóstico temprano y evitación de desencadenantes 1, 4
- Tratamiento oportuno con hemina 5
- Portadores latentes asintomáticos (>90% de portadores de mutaciones) 1
Pronóstico Desfavorable:
- Pacientes con ataques recurrentes frecuentes (≥4 por año): 1
Complicaciones a Largo Plazo:
- Carcinoma hepatocelular (riesgo significativamente elevado) 1, 3, 4
- Enfermedad renal crónica y falla renal 1, 3, 4
- Hipertensión arterial sistémica 1, 3, 4
- Enfermedad hepática crónica 1, 4
- Neuropatía periférica permanente 1
Mejora del Pronóstico:
Los avances recientes en tratamiento han mejorado significativamente las perspectivas para pacientes con PHA, particularmente con la disponibilidad de terapias profilácticas como hemina y givosirán. 1