What is Fabry syndrome in children?

O que é a Síndrome de Fabry na Criança?

A síndrome de Fabry na criança é uma doença de depósito lisossomal ligada ao X causada pela deficiência da enzima α-galactosidase A, que leva ao acúmulo progressivo de globotriaosilceramida (GL-3) nos tecidos, manifestando-se tipicamente entre 6-8 anos de idade com crises de dor episódica aguda e acroparestesias crônicas. 1

Fisiopatologia

A doença resulta de mutações no gene GLA, causando deficiência da enzima lisossomal α-galactosidase A 1. Esta deficiência enzimática impede a degradação adequada do glicoesfingolipídeo de membrana ceramida trihexosídeo (GL-3) 1. O acúmulo subsequente de GL-3 ocorre de forma pré-natal e progressiva em diversos tipos celulares, particularmente no endotélio vascular de múltiplos órgãos 1.

Apresentação Clínica na Infância

Sintomas Iniciais Característicos

• Dor neuropática: A manifestação mais típica são crises de dor episódica aguda seguidas por acroparestesias crônicas, iniciando em média aos 6-8 anos nos meninos 1
• Disfunção gastrointestinal: Dor abdominal, diarreia e sintomas digestivos são comuns 1, 2
• Alterações na sudorese: Hipoidrose (diminuição da transpiração) é frequente 1, 2
• Intolerância ao calor e exercício: Relacionada à disfunção autonômica e hipoidrose 1, 2

Manifestações Cutâneas e Oftalmológicas

• Angioqueratomas: Lesões cutâneas vermelho-escuras a azul-escuras, não branqueáveis, localizadas principalmente entre umbigo e coxas, que aumentam em tamanho e número com a idade 1
• Opacidades corneanas: Padrão em espiral (cornea verticillata) visível apenas à microscopia de lâmpada de fenda, presente em quase todos os meninos afetados 1

Manifestações Renais Precoces

• Proteinúria leve pode começar na infância ou adolescência 1, 3
• O acúmulo de GL-3 nos podócitos ocorre precocemente, levando à proteinúria 3
• A lesão renal progride silenciosamente durante a infância, mesmo quando as medidas clínicas de rotina permanecem normais 4

Características Diagnósticas

Em Meninos Hemizigóticos

• Atividade enzimática: Níveis muito baixos ou indetectáveis de α-galactosidase A em leucócitos ou plasma 1
• Biomarcadores: Níveis elevados de GL-3 no plasma (>7,03 µg/mL) e sedimento urinário 1
• Análise molecular: Identificação de mutações patogênicas no gene GLA, sendo a maioria mutações "privadas" específicas de cada família 1

Em Meninas Heterozigóticas

• A atividade enzimática pode variar de normal a muito baixa devido à inativação aleatória do cromossomo X 1
• Diagnóstico baseado em DNA é obrigatório para meninas com história familiar positiva ou sintomas sugestivos 1
• Meninas podem manifestar sintomas significativos, geralmente em idade mais tardia que os meninos, mas alguns sintomas podem aparecer na infância 1

Progressão Natural sem Tratamento

O acúmulo progressivo de GL-3 no endotélio vascular e outras células leva a complicações graves na vida adulta 1:

• Insuficiência renal progressiva levando à doença renal terminal 1
• Cardiomiopatia hipertrófica, isquemia microvascular miocárdica e arritmias 1
• Acidentes vasculares cerebrais e ataques isquêmicos transitórios 1
• Morte precoce tipicamente na quinta a sexta década de vida por falência renal, eventos cardíacos ou cerebrovasculares 1

Armadilhas Diagnósticas Comuns

A doença de Fabry é frequentemente subdiagnosticada na infância porque 1:

• Os sintomas iniciais são sutis e inespecíficos 1
• As manifestações são frequentemente atribuídas erroneamente a outras condições como febre reumática, eritromelalgia, neurose, síndrome de Raynaud, esclerose múltipla, apendicite aguda ou "dores de crescimento" 1
• O atraso médio entre os primeiros sintomas e o diagnóstico é de 13,7 anos para meninos e 16,3 anos para meninas 1
• Na ausência de história familiar conhecida, muitos casos não são diagnosticados até a idade adulta (idade média de 29 anos) 1

Importância do Diagnóstico Precoce

A identificação precoce é crucial porque a terapia de reposição enzimática (TRE) deve ser iniciada o mais cedo possível, idealmente antes que dano orgânico irreversível ocorra 1. A TRE com α-galactosidase A recombinante humana é segura e pode reverter o depósito de substrato nos lisossomos, a base fisiopatológica da doença 1. O tratamento precoce reduz o acúmulo de GL-3, pode estabilizar a progressão da doença e potencialmente prevenir dano orgânico irreversível 2.

Indicações para Terapia de Reposição Enzimática em Crianças

Segundo as diretrizes, todo menino com doença de Fabry deve receber TRE, independentemente do estágio da doença 1. Para crianças especificamente 1:

• O tratamento deve ser instituído no início de sintomas clinicamente significativos 1
• Meninos com poucos sintomas requerem avaliação individualizada, mas a tendência é iniciar tratamento precocemente 1
• A dose padrão é agalsidase beta 1 mg/kg a cada duas semanas por infusão intravenosa 5

Monitoramento Recomendado na Infância

Para crianças diagnosticadas, atenção particular deve ser dada a 1:

• Dor (crises e acroparestesias crônicas)
• Hipoidrose
• Sintomas gastrointestinais
• Desempenho escolar
• Nível de atividade física
• Desenvolvimento de proteinúria

Os achados físicos provavelmente serão limitados a alguns angioqueratomas e os achados oculares característicos 1.