A lisdexanfetamina atua na serotonina?
Sim, a lisdexanfetamina tem efeitos sobre o sistema serotoninérgico, embora seu mecanismo primário seja através da dopamina e noradrenalina. A bula da FDA adverte especificamente sobre o risco de síndrome serotoninérgica quando combinada com outros agentes serotoninérgicos 1.
Mecanismo de Ação Principal
A lisdexanfetamina é uma pró-droga que é hidrolisada em d-anfetamina ativa no sangue 2, 3. O mecanismo primário da d-anfetamina inclui:
- Inibição competitiva dos transportadores de dopamina (DAT) e noradrenalina (NAT), aumentando as concentrações sinápticas destes neurotransmissores 2
- Promoção da liberação de dopamina e noradrenalina através da ação no transportador vesicular de monoaminas 2
- Inibição da atividade da monoamina oxidase 4
Efeitos Serotoninérgicos Documentados
Evidência Pré-Clínica
Estudos em ratos demonstram que a lisdexanfetamina aumenta significativamente o efluxo de serotonina (5-HT) tanto no córtex pré-frontal quanto no estriado, um efeito que não foi observado com metilfenidato ou modafinil nas mesmas condições experimentais 5. Este é um achado importante que diferencia a lisdexanfetamina de outros estimulantes.
Evidência Clínica de Risco
A bula da FDA estabelece claramente que:
- O uso concomitante de lisdexanfetamina com drogas serotoninérgicas aumenta o risco de síndrome serotoninérgica 1
- Deve-se iniciar com doses mais baixas e monitorar sinais e sintomas de síndrome serotoninérgica, particularmente durante o início do tratamento ou aumento de dose 1
- Se ocorrer síndrome serotoninérgica, descontinuar a lisdexanfetamina e o agente serotoninérgico concomitante 1
Há relatos de casos documentando síndrome serotoninérgica após superdosagem de lisdexanfetamina, incluindo uma criança de 6 anos que desenvolveu hiperatividade neuromuscular e agitação grave 6.
Interações Medicamentosas Importantes
Contraindicações Absolutas
- Não administrar durante ou dentro de 14 dias após o uso de IMAOs, pois estes retardam o metabolismo das anfetaminas e podem causar crise hipertensiva e efeitos neurológicos tóxicos 1
Precauções com Agentes Serotoninérgicos
A combinação com os seguintes agentes requer cautela especial 4, 1:
- Antidepressivos (ISRSs, ISRNs, ADTs, antidepressivos atípicos)
- Opioides (tramadol, meperidina, metadona, fentanil)
- Medicamentos para tosse/resfriado (dextrometorfano)
- Produtos naturais (erva de São João, L-triptofano)
- Drogas ilícitas (ecstasy, metanfetamina, cocaína, LSD)
Inibidores de CYP2D6
O uso concomitante com inibidores de CYP2D6 pode aumentar a exposição à dextroanfetamina e aumentar o risco de síndrome serotoninérgica 1. Requer início com doses mais baixas e monitoramento cuidadoso.
Comparação com Outros Estimulantes
Estudos comparativos mostram que:
- A lisdexanfetamina produz ativação do eixo HPA comparável à d-anfetamina, mas mais fraca que agentes serotoninérgicos diretos como MDMA ou LSD 7
- Apenas a lisdexanfetamina (não metilfenidato ou modafinil) aumentou o efluxo de 5-HT em estudos com microdiálise dupla 5
- O metilfenidato tem atividade agonista no receptor de serotonina tipo 1A, mas não aumenta o efluxo de serotonina da mesma forma 4
Armadilhas Comuns a Evitar
- Não combinar com múltiplos agentes serotoninérgicos sem extrema cautela, especialmente nas primeiras 24-48 horas após início ou ajuste de dose 4
- Não subestimar o risco de síndrome serotoninérgica mesmo com doses terapêuticas quando combinada com outros agentes 1
- Monitorar cuidadosamente sintomas como alterações do estado mental, hiperatividade neuromuscular e hiperatividade autonômica 4