What is the role of propranolol in treating infantile hemangiomas?

Terapia con Propranololo negli Emangiomi Infantili

Raccomandazione Principale

Il propranololo orale è il trattamento di prima linea per gli emangiomi infantili che richiedono terapia sistemica, con un dosaggio raccomandato di 2-3 mg/kg/die diviso in 2-3 dosi giornaliere. 1

Indicazioni per il Trattamento

Il propranololo è indicato per emangiomi infantili che causano:

Compromissione Funzionale

• Emangiomi periorbitali che causano o potrebbero causare compromissione visiva (ambliopia, errori refrattivi, strabismo si verificano fino all'80% dei casi non trattati) 1
• Emangiomi delle vie aeree con compromissione respiratoria attuale o potenziale, particolarmente in distribuzione mandibolare, cervicofacciale o "a barba" 1
• Emangiomi nasali con ostruzione attuale o potenziale 1
• Emangiomi del labbro che causano compromissione funzionale nell'alimentazione e/o deturpazione 1
• Coinvolgimento del canale uditivo con infezioni ricorrenti 1

Ulcerazione

• Emangiomi ulcerati (complicanza nel 16% dei casi, fino al 50% per labbro inferiore e perineo) quando il trattamento topico non è efficace o appropriato 1

Rischio di Deturpazione

• Emangiomi del viso centrale (naso, labbra, orecchie) che possono causare distorsione permanente dei punti di riferimento anatomici 1

Protocollo di Dosaggio

Dosaggio Standard

• Dose iniziale: 1 mg/kg/die diviso in 2-3 dosi 2
• Dose di mantenimento: Aumentare dopo 24 ore a 2 mg/kg/die per casi non complicati 1, 2
• Dose massima: 3 mg/kg/die per i non-responder 1, 2
• Dati di efficacia: Uno studio randomizzato controllato su 460 lattanti ha dimostrato il 60% di risoluzione completa o quasi completa con 3,4 mg/kg/die rispetto al 4% con placebo 1

Dosaggio Modificato per Pazienti ad Alto Rischio

• Dose iniziale ridotta di 0,5 mg/kg/die per: 2
  • Neonati pretermine
  • Basso peso alla nascita
  • Crescita insufficiente
  • Condizioni che predispongono all'ipoglicemia

Modalità di Somministrazione

• Somministrare con o dopo i pasti per ridurre il rischio di ipoglicemia 2
• Sospendere le dosi durante ridotto apporto orale o vomito per prevenire ipoglicemia 1, 2
• Intervalli di somministrazione: Non superare 8 ore (o 6 ore nei lattanti più piccoli) 1

Valutazione Pre-Trattamento

Anamnesi ed Esame Fisico Essenziali

• Auscultazione cardiaca completa 1, 2
• Palpazione dei polsi periferici 1
• Esame addominale per epatomegalia 2
• Misurazione di frequenza cardiaca e pressione arteriosa 1, 2

Indagini Strumentali

• ECG non routinariamente necessario in pazienti con anamnesi cardiaca ed esame obiettivo normali 1
• ECG indicato per: lattanti più piccoli, frequenza cardiaca bassa, anamnesi familiare di cardiopatia congenita 1
• Per sindrome PHACE: RM/ARM cerebrale, ecocardiogramma ed ECG prima del dosaggio completo di propranololo 2

Controindicazioni Assolute

• Shock cardiogeno 1
• Bradicardia sinusale 1
• Blocco cardiaco superiore al primo grado 1
• Insufficienza cardiaca scompensata 1
• Asma/malattia ostruttiva delle vie aeree 1
• Ipersensibilità nota al propranololo 1

Durata del Trattamento

• Continuare fino ad almeno 12 mesi di età per minimizzare il rischio di ricrescita di rimbalzo 2, 3
• La maggior parte dei pazienti non richiede trattamento oltre i 17 mesi di età 1, 2, 3
• Durata di 6 mesi superiore a 3 mesi (60% vs tassi di risposta inferiori) 2
• Il rischio di rimbalzo è più alto prima dei 9 mesi e più basso tra 12-15 mesi 3

Monitoraggio Durante il Trattamento

• Follow-up di routine ogni 2-3 mesi per pazienti stabili senza complicazioni 1, 2
• Aggiustamento della dose per il peso alle visite cliniche 1, 2
• Frequenza cardiaca e pressione arteriosa non necessitano monitoraggio tra gli appuntamenti se il lattante sta bene 1
• Miglioramento visibile nel colore e morbidezza del tumore entro ore o giorni dalla dose iniziale 1
• Miglioramento progressivo notato per almeno 3 mesi nella maggior parte dei pazienti 1

Efficacia e Risposta al Trattamento

• Tasso di successo del trattamento: 60% di risoluzione completa o quasi completa con dosaggio ottimale 1
• Tasso di fallimento del trattamento: Solo 1,6% (19 su 1175 pazienti) 1
• Risposta positiva: Riportata nell'86% delle pubblicazioni 1
• Remissione completa: Raggiunta nel 90,7% dei casi in uno studio recente 4
• Miglioramento medio della gravità: 94% 4

Effetti Collaterali e Gestione

Effetti Collaterali Comuni (Lievi e Gestibili)

• Disturbi del sonno (21-27%) 5, 6
• Irritabilità (17%) 5
• Estremità fredde (13%) 5
• Diarrea 1
• Reflusso gastroesofageo (9,1%) 6

Effetti Collaterali Gravi (Rari)

• Ipoglicemia/convulsioni - prevenibili con alimentazione regolare 1
• Bradicardia 1
• Ipotensione 1
• Broncospasmo - un paziente ha interrotto il trattamento per respiro sibilante 7

Avvertenze Critiche di Sicurezza

• Sospendere il propranololo durante ridotto apporto orale o vomito (rischio di ipoglicemia) 2, 3
• Raramente, il propranololo può peggiorare l'ulcerazione degli emangiomi, possibilmente riflettendo ridotto flusso sanguigno che causa ischemia periferica; in tali casi, una riduzione della dose può essere utile 1

Interruzione del Trattamento

Il propranololo può essere interrotto bruscamente (piuttosto che ridurre gradualmente i pazienti dal trattamento) durante o alla fine della terapia per emangiomi infantili 1, 3

Caratteristiche della Ricrescita di Rimbalzo

• Incidenza: 10-25% dei pazienti 3
• Non correlata al metodo di interruzione (brusca vs graduale) 3
• Fattori di rischio: Morfologia mista o profonda, sesso femminile, interruzione prima dei 12 mesi di età 3

Dopo l'Interruzione

• Follow-up di routine non richiesto dopo completamento del trattamento 1
• Monitorare per ricrescita di rimbalzo durante le visite di follow-up 8
• Se si verifica rimbalzo significativo, considerare la reintroduzione temporanea del trattamento 8

Considerazioni Speciali

Neonati Pretermine

• Possono mostrare risposta superiore rispetto ai neonati a termine, anche se la differenza non è statisticamente significativa 4
• Terapia precoce potrebbe essere collegata a una risposta superiore 4

Lattanti Molto Piccoli (<5 Settimane di Età Corretta)

• Il propranololo è sicuro ed efficace in lattanti <5 settimane di età corretta o <45 settimane di età gestazionale corretta 5
• Il 92% ha avuto chiaro beneficio dal trattamento a una dose di 1-3 mg/kg/die 5
• Nessun evento avverso grave in questa coorte 5

Sindrome PHACE

• Richiede valutazione specialistica appropriata e/o autorizzazione 1
• Ottenere RM/ARM cerebrale, ecocardiogramma ed ECG prima del propranololo a dose piena 2
• Può richiedere dosaggio inferiore 1

Meccanismo d'Azione

Sebbene il meccanismo preciso rimanga poco chiaro, i meccanismi proposti includono: 1

• Vasocostrizione mediata dai periciti
• Inibizione dell'angiogenesi (via soppressione di VEGF-A e downregulation di MMP e IL-6)
• Regolazione del sistema renina-angiotensina
• Inibizione della produzione di ossido nitrico
• Prevenzione della differenziazione delle cellule staminali degli emangiomi in cellule endoteliali o periciti

Terapie Aggiuntive

Quando il propranololo da solo è insufficiente:

• Laser terapia con colorante pulsato (PDL) per emangiomi ulcerati (91% di risposta) 1
• Iniezioni di steroidi (31% dei responder parziali) 6
• Escissione chirurgica per piccole ulcerazioni scarsamente responsive alla terapia medica 1
• Timololo topico può essere un'alternativa adatta, ma dovrebbe essere intrapreso solo in contesti specialistici 1