Is there evidence supporting the use of tobramycin (an aminoglycoside antibiotic) for cystic fibrosis exacerbations, and what is the recommended dose?

Penggunaan Tobramycin untuk Eksaserbasi Cystic Fibrosis

Ya, ada bukti kuat yang mendukung penggunaan tobramycin untuk eksaserbasi cystic fibrosis, dengan dosis yang direkomendasikan adalah 10 mg/kg/hari diberikan sekali sehari untuk pasien dengan fungsi ginjal normal. 1

Bukti yang Mendukung Penggunaan Tobramycin

Untuk Eksaserbasi Akut (Intravena)

Cystic Fibrosis Foundation merekomendasikan pemberian aminoglikosida (termasuk tobramycin) sekali sehari lebih disukai daripada 3 kali sehari untuk pengobatan eksaserbasi akut penyakit paru (Rekomendasi Grade C). 1

Dosis spesifik untuk pasien CF dengan fungsi ginjal normal:

• 10 mg/kg/hari tobramycin diberikan setiap 24 jam menghasilkan kadar puncak serum 25-35 mg/mL dengan periode 9-11 jam di mana konsentrasi obat tidak terdeteksi 1
• Dosis 10 mg/kg/hari yang diberikan setiap 8 jam hanya menghasilkan kadar puncak 7-10 mg/mL dengan periode tidak terdeteksi hanya 1-2 jam 1

Rasional pemberian sekali sehari:

• Meta-analisis pada pasien non-CF menunjukkan pemberian sekali sehari sama efektifnya dengan dosis multipel harian, dengan risiko nefrotoksisitas yang lebih rendah 1
• Lima uji klinis pada pasien CF menunjukkan efikasi yang sebanding antara pemberian sekali, dua kali, dan tiga kali sehari 1
• Meskipun tidak ada pengurangan komplikasi yang ditunjukkan pada pasien CF, prinsip farmakodinamik esensial dianggap sama dengan pasien non-CF 1

Untuk Terapi Pemeliharaan Kronis (Inhalasi)

American Thoracic Society merekomendasikan tobramycin inhalasi untuk penyakit sedang hingga berat (FEV1 <70% prediksi) pada pasien ≥6 tahun dengan P. aeruginosa persisten untuk meningkatkan fungsi paru, kualitas hidup, dan mengurangi eksaserbasi. 2

Dosis tobramycin inhalasi yang disetujui FDA:

• 300 mg setiap 12 jam selama 28 hari, diikuti 28 hari tanpa obat dalam siklus bergantian 1, 3, 4
• Tobramycin inhalation powder (TIP): 112 mg (4 kapsul × 28 mg) dua kali sehari dengan waktu pemberian yang jauh lebih singkat (rata-rata 5,6 menit vs 19,7 menit untuk larutan) 4, 5

Bukti efikasi tobramycin inhalasi:

• Uji klinis fase III menunjukkan peningkatan rata-rata FEV1 sebesar 10% pada minggu ke-20 dibandingkan dengan penurunan 2% pada kelompok plasebo (P<0,001) 6
• Kepadatan P. aeruginosa dalam sputum menurun rata-rata 0,8 log10 CFU/gram pada kelompok tobramycin vs peningkatan 0,3 log10 CFU/gram pada plasebo (P<0,001) 6
• Pasien yang menerima tobramycin inhalasi 26% lebih kecil kemungkinannya untuk dirawat di rumah sakit 6
• Studi jangka panjang (rata-rata 32 bulan) dengan 80 mg tiga kali sehari menunjukkan kelompok kontrol mengalami penurunan fungsi paru yang signifikan, sementara kelompok pengobatan tidak menunjukkan perubahan 7

Pertimbangan Khusus untuk Pasien CF

Pasien CF memerlukan dosis yang lebih tinggi karena farmakokinetik yang berubah:

• Regimen dosis awal 10 mg/kg/hari dalam 4 dosis terbagi yang sama disarankan sebagai panduan 3
• Konsentrasi serum tobramycin harus dipantau selama pengobatan karena variabilitas antar-pasien yang luas 3
• Pasien dengan luka bakar ekstensif juga memerlukan pemantauan konsentrasi serum karena farmakokinetik yang berubah 3

Pemantauan dan Keamanan

Pemantauan yang diperlukan untuk pasien yang menerima kursus aminoglikosida yang sering:

• Pemantauan konsentrasi obat secara berkala, karena penyesuaian dosis mungkin diperlukan 1
• Penilaian toksisitas berkala seperti audiogram dan pengukuran kreatinin serum 1
• Penting dicatat bahwa semua uji klinis yang dievaluasi hanya melibatkan satu kursus terapi dan tidak menilai toksisitas akibat pengobatan multipel 1

Profil keamanan tobramycin inhalasi:

• Tidak ada ototoksisitas atau nefrotoksisitas yang terdeteksi dalam studi 24 minggu 6
• Kreatinin serum meningkat minimal dan sementara pada kedua kelompok 1
• Lebih banyak pasien dalam kelompok tobramycin melaporkan perubahan suara 1
• Semua laporan tinnitus berada dalam kelompok tobramycin 1
• Tingkat batuk yang diduga terkait obat studi lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan TIP (25,3% vs 4,3% untuk larutan) 5

Peringatan Penting tentang Resistensi

Risiko peningkatan munculnya strain P. aeruginosa yang resisten:

• Proporsi pasien dengan isolat P. aeruginosa dengan MIC tobramycin ≥8 mcg/mL meningkat dari 25% pada minggu 0 menjadi 32% pada minggu 24 dalam kelompok tobramycin 6
• Dalam studi jangka panjang, 9 dari 15 pasien dalam kelompok pengobatan dengan P. aeruginosa yang rentan pada awal studi memperoleh organisme yang resisten 7
• Pasien harus dipantau untuk perubahan kerentanan tobramycin 4
• Signifikansi klinis perubahan MIC untuk P. aeruginosa belum ditetapkan dengan jelas dalam pengobatan pasien CF 4

Durasi Pengobatan

Durasi pengobatan antibiotik yang biasa untuk pasien dewasa dan anak adalah 7 hingga 10 hari. 1

• Kursus terapi yang lebih lama mungkin diperlukan pada infeksi yang rumit 1
• Dalam kasus seperti itu, pemantauan fungsi ginjal, pendengaran, dan vestibular disarankan, karena neurotoksisitas lebih mungkin terjadi ketika pengobatan diperpanjang lebih dari 10 hari 1
• CF Foundation menyimpulkan bahwa tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan durasi optimal pengobatan antibiotik untuk eksaserbasi akut (Rekomendasi Grade I) 1