Does a normal P-Tau/Tau ratio and normal NfL levels in CSF rule out frontotemporal dementia?

Razão P-Tau/Tau de 0.98 e NfL Normal NÃO Afasta Demência Frontotemporal

Uma razão P-Tau/Tau de 0.98 com NfL normal no líquor NÃO exclui demência frontotemporal (DFT), mas torna o diagnóstico menos provável e sugere fortemente a necessidade de investigação adicional para doença de Alzheimer (DA) ou outras tauopatias.

Interpretação da Razão P-Tau/Tau Elevada

A razão P-Tau/Tau de 0.98 é marcadamente elevada e altamente sugestiva de fisiopatologia da DA, considerando que o limiar de 0.17 diferencia DA de outras condições 1. Esta razão elevada indica:

• Padrão típico de DA: Uma razão normal ou elevada (>0.17) apoia fortemente o diagnóstico de DA, enquanto uma razão muito baixa (<0.17) sugeriria doença de Creutzfeldt-Jakob 1, 2, 3
• Especificidade para DA: Outras tauopatias (paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, doença de Pick) NÃO elevam p-tau em biofluidos - este é um achado específico da DA 2, 3
• Diferenciação de FTLD: A razão p-tau/tau tem boa acurácia diagnóstica (AUC 0.814) na discriminação entre FTLD-tau e FTLD-TDP, com pacientes com FTLD-TDP apresentando valores significativamente mais baixos (p<0.001) 4, 5

Significado do NfL Normal

O NfL normal no líquor é um achado crítico que argumenta CONTRA DFT ativa:

• Elevação esperada em DFT: Estudos demonstram que o NfL no líquor tem excelente acurácia diagnóstica (AUC 0.862-0.93) para discriminar DFT de controles, com níveis significativamente elevados em pacientes com DFT 1, 4
• Padrão discriminatório: Em pacientes com demência, um NfL elevado junto com p-tau normal sugere demência não-DA com degeneração axonal substancial como DFT ou degeneração corticobasal 1
• Sensibilidade em subtipos: O NfL é particularmente elevado em DFT com doença do neurônio motor e em FTLD-TDP comparado com FTLD-tau 4, 5

Algoritmo Diagnóstico Recomendado

Passo 1: Avaliar Biomarcadores de Amiloide

• Obter biomarcadores de amiloide: Realizar PET-amiloide ou medir Aβ42 e razão Aβ42/Aβ40 no líquor para confirmar ou excluir patologia amiloide 1, 2
• Interpretação: Se PET-amiloide ou líquor confirmarem positividade para amiloide, o diagnóstico de DA com alta probabilidade de progressão para demência em 3 anos está estabelecido 2, 3

Passo 2: Considerar Diagnósticos Diferenciais

• DA atípica ou precoce: A elevação discreta de tau total e p-tau com razão preservada/elevada é altamente sugestiva de DA precoce 2, 3, 6
• Condições inflamatórias/neoplásicas: Tau total elevado pode ocorrer em condições inflamatórias ou neoplásicas do SNC, mas estas tipicamente também elevam significativamente o NfL, o que NÃO está presente neste caso 1, 3, 6

Passo 3: Reavaliação Clínica

• Fenótipo comportamental: Se o quadro clínico é fortemente sugestivo de variante comportamental de DFT, considerar que o NfL normal pode indicar doença em estágio muito inicial ou progressão mais lenta 6, 5
• Neuroimagem estrutural e funcional: FDG-PET é recomendado em casos ambíguos sem atrofia fronto-temporal clara na TC/RM 1

Armadilhas Comuns e Como Evitá-las

Não Confundir com Doença de Creutzfeldt-Jakob

• A doença de Creutzfeldt-Jakob apresenta tau total extremamente elevado (>1250-1400 pg/mL) e NfL marcadamente elevado (>5016-10500 pg/mL), com razão p-tau/tau muito baixa 1, 6
• Neste caso, a razão elevada (0.98) essencialmente exclui DCJ 1

Não Ignorar a Possibilidade de Patologia Mista

• Uma proporção substancial de adultos mais velhos cognitivamente normais apresenta marcadores patológicos de DA (20-40% acima de 60 anos) 1
• Placas amiloides podem coexistir com outras patologias 1

Não Descartar DFT Prematuramente

• Embora o NfL normal torne DFT menos provável, casos muito iniciais ou de progressão lenta podem apresentar NfL normal 6, 5
• A razão GFAP/NfL plasmática pode discriminar FTLD-tau de FTLD-TDP (AUC 0.89) quando disponível 7

Valor Prognóstico

• Se DA confirmada: P-tau181 e p-tau217 são marcadores precisos para prever o desenvolvimento futuro de demência por DA em pacientes sintomáticos com comprometimento cognitivo leve ao longo de 2-6 anos 2, 3
• Sobrevida: Tanto NfL elevado quanto razão p-tau/tau baixa estão associados com pior sobrevida em DFT (hazard ratio 1.7 para NfL, 0.7 para p-tau/tau) 5