What is the primary concern in PFIC with normal conjugated bilirubin and low GGT?

Masalah Utama pada PFIC dengan GGT Rendah dan Bilirubin Terkonjugasi Normal

Pada PFIC tipe 1 dan 2 dengan GGT rendah/normal dan bilirubin terkonjugasi yang dapat normal atau fluktuatif, masalah utamanya bukan di duktus bilier, melainkan di pompa transport kanalikular hepatosit yang gagal mengekskresikan garam empedu ke dalam empedu. 1

Patofisiologi Defek Transport Kanalikular

PFIC Tipe 1 (Defisiensi FIC1)

• Mutasi pada gen ATP8B1 yang mengkode protein FIC1, suatu phospholipid flippase di membran kanalikular 1
• Defek ini menyebabkan gangguan integritas struktural dan fungsional mikrovili hepatosit, bukan obstruksi duktus 1
• GGT tetap rendah/normal karena tidak ada proliferasi duktus bilier 1, 2

PFIC Tipe 2 (Defisiensi BSEP)

• Mutasi pada gen ABCB11 yang mengkode bile salt export pump (BSEP) di membran kanalikular 1
• Pompa BSEP yang rusak tidak dapat mengekskresikan garam empedu dari hepatosit ke kanalikulus bilier 3
• Akumulasi garam empedu hepatotoksik di dalam hepatosit menyebabkan kerusakan progresif 1, 3

Mengapa Bukan Masalah Duktus

Bukti Histopatologi

• Histologi PFIC tipe 1 dan 2 menunjukkan tidak ada proliferasi duktus bilier, berbeda dengan obstruksi bilier atau atresia bilier 1
• Pada PFIC1 ditemukan fibrosis tanpa proliferasi duktus 1
• Pada PFIC2 ditemukan inflamasi portal dan hepatitis sel raksasa, tetapi duktus bilier tetap normal 1

Kontras dengan PFIC Tipe 3

• PFIC tipe 3 (defisiensi MDR3) menunjukkan GGT yang sangat tinggi dan proliferasi duktus bilier masif 1, 2
• Ini karena fosfolipid yang tidak terekskresikan menyebabkan kerusakan duktus bilier sekunder 1, 3

Fluktuasi Bilirubin Terkonjugasi

Variabilitas Klinis

• Bilirubin terkonjugasi pada PFIC dapat normal, meningkat, atau fluktuatif tergantung stadium penyakit 4, 5
• Pada kasus ringan atau varian BRIC (Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis), bilirubin dapat normal di antara episode 1
• Fluktuasi ini mencerminkan kapasitas kompensasi hepatosit yang bervariasi, bukan obstruksi duktus intermiten 5

Pola Biokimia Khas

• GGT rendah/normal dengan peningkatan asam empedu serum adalah penanda khas PFIC1/2 1, 4
• Transaminase meningkat, bilirubin dapat normal atau meningkat, tetapi GGT tetap rendah 1, 3
• Pola ini membedakan PFIC1/2 dari atresia bilier dan sindrom Alagille yang memiliki GGT tinggi 1, 2

Implikasi Terapeutik

Pendekatan Berdasarkan Patofisiologi

• UDCA (20-30 mg/kg/hari) dapat membantu pada beberapa pasien dengan meningkatkan aliran empedu 1, 4, 6
• Partial external biliary diversion (PEBD) atau ileal exclusion efektif karena mengurangi sirkulasi enterohepatik garam empedu toksik, bukan memperbaiki obstruksi 1, 7
• Transplantasi hati adalah terapi definitif karena mengganti hepatosit yang defektif, bukan memperbaiki duktus 1, 4

Peringatan Penting

• Pada PFIC1, manifestasi ekstrahepatik (diare, pankreatitis, gangguan pendengaran) dapat memburuk pasca-transplantasi karena defek ATP8B1 sistemik 1
• PFIC2 memiliki risiko tinggi karsinoma hepatoseluler sehingga memerlukan monitoring ketat dan transplantasi lebih dini 1, 4, 3

Kesimpulan Mekanistik

Masalah pada PFIC dengan GGT rendah adalah kegagalan transport kanalikular di tingkat hepatosit, bukan obstruksi atau kelainan duktus bilier. Duktus bilier secara struktural normal, tetapi tidak menerima ekskresi garam empedu yang adekuat dari hepatosit karena defek pompa transport di membran kanalikular. 1, 3