What are the adverse effects of Phenytoin (Dilantin)?

Effets Indésirables de la Phénytoïne

La phénytoïne provoque des effets indésirables multisystémiques dose-dépendants, avec des complications neurologiques, cutanées, hépatiques et hématologiques nécessitant une surveillance régulière, particulièrement durant les trois premiers mois de traitement. 1

Effets Neurologiques Dose-Dépendants

Les manifestations neurologiques représentent les effets indésirables les plus fréquents et apparaissent de manière prévisible avec l'augmentation des concentrations sériques:

• Ataxie, nystagmus, tremblements et somnolence sont les effets neurologiques classiques qui nécessitent une surveillance clinique régulière 1
• Confusion, troubles de l'élocution, troubles de coordination et étourdissements surviennent fréquemment 2, 3
• L'encéphalopathie à la phénytoïne, manifestée par une atteinte cognitive et un syndrome cérébelleux, constitue un effet neurologique grave dépendant de la cinétique de saturation du médicament 4
• Céphalées et nervosité sont également rapportées comme effets courants 2

Point critique: L'encéphalopathie à la phénytoïne est particulièrement préoccupante chez les patients ayant une déficience intellectuelle ou des troubles de l'équilibre préexistants, justifiant un remplacement par carbamazépine ou oxcarbazépine dans ces populations 4

Réactions Cutanées Graves

Les réactions dermatologiques varient de bénignes à potentiellement mortelles:

• Le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) représentent les complications cutanées les plus graves, pouvant être fatales 2
• Les patients d'origine asiatique porteurs de l'allèle HLA-B*1502 présentent un risque significativement augmenté de SSJ/NET (OR 4.26 [1.93-9.39]) 1, 2
• La dermatite exfoliative, les éruptions maculopapuleuses et scarlatiniformes sont également possibles 2, 5
• Les patients de race noire présentent un risque accru de réactions d'hypersensibilité, incluant éruptions cutanées, SSJ, NET et hépatotoxicité 2

Conduite à tenir: Arrêter immédiatement la phénytoïne si une éruption cutanée apparaît. Si l'éruption est légère (type rougeole ou scarlatiniforme), le traitement peut être repris après disparition complète; toute récidive contre-indique définitivement la phénytoïne 2

Syndrome d'Hypersensibilité aux Anticonvulsivants

• Ce syndrome multisystémique rare mais potentiellement fatal se caractérise par fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et atteintes multi-organiques, souvent hépatiques 2
• L'intervalle entre la première exposition et les symptômes est typiquement de 2-4 semaines, mais peut survenir après 3 mois ou plus 2
• Jusqu'à 1 patient sur 5 sous phénytoïne peut développer des éruptions cutanées, mais seule une petite proportion progressera vers le syndrome complet 2
• Les patients à risque élevé incluent les patients de race noire, ceux ayant des antécédents familiaux ou personnels du syndrome, et les patients immunodéprimés 2

Complications Hépatiques

• Surveillance des transaminases hépatiques recommandée, particulièrement durant les trois premiers mois de traitement, en raison du risque d'hépatite 1
• La consommation d'alcool augmente le risque d'effets hépatiques indésirables 1
• L'hépatotoxicité peut faire partie du syndrome d'hypersensibilité aux anticonvulsivants 2

Effets Hématologiques

• Thrombocytopénie et leucopénie nécessitent une surveillance par hémogramme complet 1
• Ecchymoses inhabituelles ou saignements doivent alerter 2
• Les nouveau-nés exposés in utero peuvent nécessiter l'administration de vitamine K pour prévenir les troubles de coagulation 1, 2

Complications Locales de l'Administration Intraveineuse

• Irritation au site d'injection, inflammation, œdème et décoloration des tissus mous surviennent chez 15% des patients recevant la phénytoïne IV 1, 6
• Le syndrome du gant violet, la nécrose tissulaire et la phlébite sont des complications potentielles de la phénytoïne IV 6
• La formulation IV contient du propylène glycol (40%) et de l'éthanol (10%) avec un pH de 12, contribuant aux effets indésirables 6

Complications Cardiovasculaires

• Hypotension, bradycardie et arythmies cardiaques peuvent survenir, particulièrement si le débit de perfusion est trop rapide 1, 6
• Surveillance étroite des signes vitaux, particulièrement pression artérielle et fréquence cardiaque par ECG, est recommandée 6
• Réduire le débit de perfusion ou arrêter si la fréquence cardiaque diminue de 10 battements par minute 6

Risques Spécifiques chez les Nouveau-nés

• La phénytoïne IV chez les nouveau-nés comporte un risque significatif d'effets indésirables en raison de la diminution de la liaison protéique, de la pharmacocinétique altérée et de la sensibilité cardiovasculaire accrue 7
• Le phénobarbital est fortement préféré à la phénytoïne comme traitement de première ligne chez les nouveau-nés en raison du risque accru de toxicité de la phénytoïne dans ce groupe d'âge 7

Risques durant la Grossesse et Période Postpartum

• L'exposition prénatale à la phénytoïne augmente les risques de malformations congénitales et d'autres issues développementales défavorables 2
• Fréquence accrue de malformations majeures (fentes orofaciales, malformations cardiaques), anomalies mineures (traits dysmorphiques faciaux, hypoplasie des ongles et des doigts), anomalies de croissance (incluant microcéphalie) et déficience mentale 2
• Plusieurs cas de malignités, incluant neuroblastome, rapportés chez des enfants dont les mères ont reçu la phénytoïne durant la grossesse 2
• Trouble hémorragique potentiellement mortel lié à la diminution des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants chez les nouveau-nés exposés in utero, prévenable par administration de vitamine K à la mère avant l'accouchement et au nouveau-né après la naissance 2
• La fréquence des crises peut augmenter durant la grossesse en raison de la pharmacocinétique altérée de la phénytoïne 2

Autres Effets Indésirables Importants

• Hyperplasie gingivale est un effet courant; le brossage, l'utilisation de fil dentaire et les visites dentaires régulières peuvent aider à prévenir cette complication 2, 5
• Neuropathie périphérique par déficience en pyridoxine, prévenable par administration de vitamine B6 (10-25 mg/jour) 1
• Ramollissement osseux (ostéomalacie) pouvant causer des fractures 2
• Lymphadénopathie pouvant mimer d'autres pathologies ganglionnaires, nécessitant un suivi prolongé 2
• Nausées, vomissements et constipation sont fréquents 2, 3

Interactions Médicamenteuses Critiques

• L'administration concomitante d'isoniazide peut augmenter les taux sériques de phénytoïne 1
• La phénytoïne peut induire le métabolisme hépatique de divers médicaments, incluant contraceptifs oraux, warfarine, corticostéroïdes, hypoglycémiants oraux, digoxine et méthadone 1
• L'alcool aigu peut augmenter les taux sériques de phénytoïne, tandis que l'alcool chronique peut les diminuer 2

Surveillance Recommandée

• Surveillance régulière mensuelle incluant: symptômes cliniques, tests de fonction hépatique (ALT/AST), hémogramme complet et taux sériques de phénytoïne, particulièrement chez les femmes enceintes 1
• Surveillance des signes d'ataxie, nystagmus, tremblements et somnolence 1, 6
• Attention particulière aux signes d'éruption cutanée, cloques, fièvre ou autres signes d'hypersensibilité 2

Pièges Cliniques à Éviter

• Ne pas traiter les "chiffres" (concentrations sériques) mais plutôt l'état clinique du patient, avec un équilibre soigneux entre avantage thérapeutique et effets indésirables 8
• La cinétique de saturation (ordre zéro) de la phénytoïne entraîne une demi-vie considérablement augmentée en surdosage, pouvant prolonger la durée des symptômes et l'hospitalisation 9, 3
• L'intoxication aiguë à la phénytoïne est relativement sous-diagnostiquée aux urgences, avec un taux de précision diagnostique initiale de seulement 67% 3
• L'utilisation à long terme de phénytoïne n'est pas recommandée chez les patients ayant perdu la locomotion, présentant une atteinte cognitive marquée, ou des symptômes et signes de maladie cérébelleuse 4