What is the definition, epidemiology, pathophysiology, etiology, diagnostic approach, laboratory and imaging studies, management, treatment, follow-up, and prognosis of Duchenne muscular dystrophy (DMD)?

Distrofia Muscular de Duchenne

Definición

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno genético recesivo ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen de la distrofina, que resulta en la ausencia o deficiencia severa de esta proteína, llevando a debilidad muscular progresiva, degeneración y muerte prematura típicamente por insuficiencia respiratoria o cardiaca. 1, 2

• La pérdida de distrofina desencadena una cascada de eventos que conducen a inestabilidad de la membrana muscular, inflamación y fibrosis progresiva 1, 3
• La distrofina es esencial para mantener la estructura y función de las fibras musculares durante la contracción 4

Epidemiología

• Afecta aproximadamente 1 de cada 5,000 nacimientos masculinos vivos, resultando en aproximadamente 20,000 casos nuevos mundialmente cada año 1
• La prevalencia en Estados Unidos es de 1.3 a 1.8 por cada 10,000 varones entre 5 y 24 años de edad 1
• Es una de las formas más comunes e impactantes de distrofia muscular, afectando predominantemente a niños varones 4

Fisiopatología

• La ausencia de distrofina causa inestabilidad de la membrana del sarcolema, llevando a entrada excesiva de calcio, necrosis de fibras musculares, inflamación crónica y reemplazo fibrótico progresivo del tejido muscular 3
• La distrofina normalmente conecta el citoesqueleto intracelular con la matriz extracelular, proporcionando estabilidad mecánica durante la contracción muscular 4
• La pérdida de esta proteína resulta en daño repetitivo de la membrana con cada ciclo de contracción-relajación 3
• La cardiomiopatía en DMD presenta características únicas: menor dilatación ventricular izquierda al diagnóstico, solo 30% tienen síntomas cardiacos al momento del diagnóstico, y mayor mortalidad comparada con otras cardiomiopatías dilatadas 1

Etiología

• Las mutaciones en el gen DMD (localizado en Xp21) incluyen deleciones grandes (65-70%), duplicaciones (10-15%), y mutaciones puntuales o pequeñas inserciones/deleciones (20-25%) 5
• Las pruebas genéticas estándar (análisis de deleción/duplicación) detectan aproximadamente 95% de las mutaciones de DMD, pero 5% pueden no detectarse 6, 7
• La correlación genotipo-fenotipo depende del efecto de la mutación sobre el marco de lectura del gen, que es el determinante mayor de la progresión de la enfermedad 1
• Las mutaciones que mantienen el marco de lectura típicamente resultan en la forma más leve (distrofia muscular de Becker), mientras que las mutaciones fuera del marco causan DMD 5

Enfoque Diagnóstico

Presentación Clínica

• Los niños sin historia familiar deben sospecharse de DMD si presentan: retraso en la marcha (>16-18 meses), signo de Gowers, caídas frecuentes, o dificultad para correr o subir escaleras 8
• La marcha de pato frecuentemente acompaña al signo de Gowers y aumenta la sospecha de DMD 8
• Las transaminasas elevadas inexplicadas (AST/ALT) en un niño varón son una presentación clásica de DMD porque estas enzimas son producidas tanto por células hepáticas como musculares 6
• En niños con historia familiar positiva, cualquier sospecha de función muscular anormal debe impulsar la investigación 8

Examen Físico

• En niños menores de 5 años, un examen muscular normal no puede excluir completamente DMD 1
• Con el aumento de la edad, un examen muscular normal hace progresivamente menos probable que el niño tenga DMD; un niño mayor de 10 años con función muscular normal es altamente improbable que tenga DMD 1
• El enfoque debe estar en el sistema musculoesquelético e impedimentos funcionales relacionados 1

Estudios Diagnósticos

Laboratorio

• La medición de creatina quinasa (CK) sérica es la prueba de tamizaje inicial, que puede realizarse en atención primaria 7, 8
• Los niveles de CK en DMD son típicamente muy altos, frecuentemente excediendo 10,000 U/L, con los niveles más altos usualmente vistos entre 3-5 años de edad 6, 7
• Los niveles normales de proteína C reactiva (PCR) indican ausencia de proceso infeccioso o inflamatorio y apoyan el diagnóstico de enfermedad muscular 6

Pruebas Genéticas

• Si la CK está elevada, proceder directamente a pruebas genéticas para deleciones o duplicaciones del gen de distrofina en muestra de sangre 7, 8
• Las pruebas genéticas deben incluir: PCR multiplex, amplificación de sonda dependiente de ligación multiplex (MLPA), y amplificación de condición única/hibridación interna 1, 7, 8
• Si el análisis de deleción/duplicación estándar es negativo, debe realizarse secuenciación del gen de distrofina para detectar mutaciones puntuales o pequeñas deleciones/inserciones 1, 7
• La caracterización completa de la mutación es requerida para permitir correlación del efecto predicho sobre el marco de lectura del gen 1

Biopsia Muscular

• La biopsia muscular es necesaria cuando las pruebas genéticas son negativas, para evaluar la expresión de la proteína distrofina 6, 7, 8
• Las pruebas clave realizadas en la biopsia muscular para DMD son inmunocitoquímica e inmunoblotting para distrofina, y deben ser interpretadas por un patólogo experimentado 1
• La ausencia de proteína distrofina en la biopsia muscular es suficiente para confirmar el diagnóstico de distrofinopatía, independientemente de los resultados de las pruebas genéticas, y los pacientes deben manejarse como teniendo DMD 6, 7
• La biopsia muscular también está indicada en presentaciones atípicas donde las características clínicas no encajan con patrones clásicos de distrofia muscular 7

Imágenes

• La resonancia magnética cardiaca (RMC) ha expandido su uso para vigilancia del daño miocárdico y función, superando las limitaciones conocidas de la ecocardiografía en pacientes con DMD 1
• La ecocardiografía tiene limitaciones conocidas en pacientes con DMD 1

Manejo y Clasificación

Evaluaciones Neuromusculares y Esqueléticas

Las evaluaciones regulares de progresión de la enfermedad deben incluir: 1, 8

• Pruebas de fuerza: Pruebas musculares manuales (escala MRC) y miometría cuantitativa (beneficiosa si la fuerza muscular es 3-5 en escala MRC) 1
• Rango de movimiento: Goniometría para identificar hipoextensibilidad muscular emergente y contracturas articulares 1
• Pruebas cronometradas: Uso estandarizado de pruebas de función cronometradas 1
• Actividades de la vida diaria: Evaluación del impedimento en actividades diarias en el hogar, escuela y comunidad 1
• Escalas de función motora: Evaluación de función motora en dominios específicos para dar un puntaje compuesto 1

Frecuencia de Seguimiento

• Las citas clínicas de rutina deben programarse cada 6 meses, y evaluaciones especializadas de terapia física y ocupacional cada 4 meses 8
• En etapas ambulatorias tempranas: evaluar fuerza de extremidades superiores e inferiores cada 6 meses 1
• En etapas posteriores no ambulatorias: el valor de las pruebas es menos certero 1

Asesoramiento Genético

• Todas las mujeres familiares en riesgo deben recibir asesoramiento genético, y debe ofrecerse pruebas de portadoras a madres y hermanas 6, 7
• Deben discutirse opciones de planificación familiar y diagnóstico prenatal con las familias 6
• El asesoramiento genético es esencial independientemente de si el diagnóstico se hizo por pruebas genéticas o biopsia muscular 7

Tratamiento

Tratamiento Farmacológico Estándar

• El tratamiento actual para DMD son los glucocorticoides y terapia física 9
• El diagnóstico temprano permite el inicio oportuno de la terapia con glucocorticoides, que puede ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar los resultados 6, 7, 9
• Los glucocorticoides han demostrado mejorar los resultados en pacientes con DMD, y el tratamiento temprano puede llevar a mejores resultados 6

Manejo Multidisciplinario

El cuidado multidisciplinario debe incluir: 6, 9

• Terapia respiratoria para manejo de insuficiencia respiratoria 9
• Manejo cardiaco para cardiomiopatía y arritmias 1, 9
• Mantenimiento de salud ósea 9
• Intervenciones ortopédicas para contracturas y escoliosis 9
• Consideraciones dietéticas 9
• Apoyo psicosocial continuo para pacientes y familias 6

Terapias Emergentes

Enfoques terapéuticos emergentes incluyen: 2, 9, 5

• Agentes de salto de exón: Han demostrado ser relativamente seguros con pocos efectos secundarios significativos, producen una proteína distrofina más pequeña pero preservan una porción significativa de su función 9
• Terapia de transferencia génica usando vectores virales adeno-asociados (AAV): Actualmente en desarrollo clínico 9, 5
• Lectura de codones de parada: Para mutaciones sin sentido específicas 2, 5
• Edición genómica con CRISPR/Cas9: Ofrece perspectivas emocionantes para restaurar la expresión de distrofina 2, 5
• Varias terapias dirigidas a restaurar distrofina o abordar patología secundaria han obtenido aprobación regulatoria, y muchas otras están en desarrollo clínico 4

Terapias No Farmacológicas Avanzadas

Con los avances en soporte respiratorio, consideraciones emergentes incluyen: 1

• Trasplante cardiaco 1
• Soporte circulatorio mecánico 1
• Desfibriladores cardioversores implantables (DCI) 1

Pronóstico

• Sin cuidado de soporte, los hombres jóvenes con DMD típicamente mueren en sus últimos años de adolescencia y principios de los 20 años 1
• Históricamente, la causa más común de muerte ha sido insuficiencia respiratoria 1
• Con soporte respiratorio mejorado, una fuente cada vez más importante de morbilidad y mortalidad es la cardiomiopatía que lleva a insuficiencia cardiaca y arritmias 1
• Los pacientes con DMD son comúnmente diagnosticados alrededor de 3-5 años de edad y declinan progresivamente hasta que las complicaciones de la enfermedad frecuentemente resultan en muerte alrededor de los 20 años de edad 9
• El diagnóstico temprano y el tratamiento pueden mejorar los resultados para individuos con DMD, pero la enfermedad permanece progresiva y finalmente fatal 6
• La cardiomiopatía de DMD tiene mayor mortalidad comparada con otras cardiomiopatías dilatadas 1
• El objetivo del manejo es maximizar la calidad de vida y minimizar las complicaciones a través de cuidado de seguimiento regular y apoyo 6