How can melanoma cause myositis in patients?

Como o Melanoma Pode Causar Miosite

O melanoma pode causar miosite através de dois mecanismos principais: como síndrome paraneoplásica (fenômeno autoimune induzido pelo tumor) ou como efeito adverso imunomediado da imunoterapia com inibidores de checkpoint (anti-PD-1/anti-CTLA-4). 1

Mecanismo Paraneoplásico

O melanoma está associado à dermatomiosite/polimiosite como síndrome paraneoplásica em aproximadamente 10-15% dos casos de miopatias inflamatórias em adultos. 1

Características da miosite paraneoplásica no melanoma:

• A dermatomiosite ocorre em 25% dos pacientes adultos com miopatias inflamatórias idiopáticas dentro de 0-5 anos do diagnóstico do câncer 1
• O mecanismo envolve desregulação imunológica com produção de autoanticorpos contra antígenos nucleares e citoplasmáticos específicos 1
• A apresentação pode ocorrer antes, concomitante ou após o diagnóstico do melanoma 2
• Pacientes com melanoma estágio IV e dermatomiosite têm prognóstico extremamente reservado, com taxa de sobrevida de 1 ano de 0% e tempo médio de sobrevida de 6 meses 2
• No estágio III, a sobrevida em 1 ano é de 60%, com tempo médio de sobrevida de 57 meses 2

Manifestações clínicas paraneoplásicas incluem:

• Fraqueza muscular proximal simétrica dos membros 1, 3
• Lesões cutâneas características (pápulas de Gottron, sinal do xale, eritema heliotropo) 1
• Miosite orbital bilateral com envolvimento de músculos extraoculares (raro) 3
• Elevação de enzimas musculares (CK, aldolase, transaminases, LDH) 1, 4

Miosite Induzida por Imunoterapia

A imunoterapia com inibidores de checkpoint (pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) representa o mecanismo mais comum e clinicamente relevante de miosite associada ao melanoma na prática atual. 1, 5

Fisiopatologia da Miosite por Inibidores de Checkpoint

• Os inibidores de PD-1/PD-L1 e CTLA-4 quebram a tolerância imunológica, levando à ativação de células T citotóxicas que atacam o tecido muscular 1
• Infiltrado predominante de células T (CD3) e macrófagos (CD68) ao redor de fibras musculares necróticas 1
• Pode ocorrer produção de autoanticorpos anti-músculo estriado, especialmente quando há envolvimento cardíaco concomitante 6

Apresentação Clínica da Miosite Imunomediada

Características distintivas que diferenciam da miosite viral ou idiopática:

• Início agudo, frequentemente após a primeira dose de imunoterapia combinada (ipilimumab-nivolumab) 6
• Fraqueza muscular verdadeira (não apenas dor), tipicamente proximal 1
• Elevação marcante de CK (frequentemente >10x o limite superior da normalidade) 1, 7
• Pode ocorrer miosite, miocardite e miastenia gravis simultaneamente (tríade potencialmente fatal) 6
• Troponina elevada indica envolvimento miocárdico concomitante 1

Avaliação Diagnóstica Obrigatória

Ao suspeitar de miosite induzida por imunoterapia, realizar imediatamente: 1, 4

• História completa focando em fraqueza muscular verdadeira versus limitação por dor 1
• Exame neurológico detalhado com teste de força muscular manual 4
• Enzimas musculares: CK, aldolase, AST, ALT, LDH 1, 4
• Troponina cardíaca e ECG/ecocardiograma para avaliar envolvimento miocárdico 1
• Marcadores inflamatórios: VHS, PCR 1, 4
• Considerar painel de autoanticorpos para miosite e condições neurológicas (miastenia gravis) 1
• EMG, RNM de membros proximais ou biópsia muscular quando o diagnóstico é incerto 1, 4

Estratificação por Gravidade e Tratamento

Grau 1 (CK normal, sintomas leves): 1

• Manter imunoterapia com monitoramento rigoroso
• Analgesia com acetaminofeno ou AINEs se não houver contraindicações 1, 7

Grau 2 (CK elevada 3x ou mais, fraqueza muscular presente): 1, 4

• Suspender imediatamente a imunoterapia 1
• Iniciar prednisona 0,5-1 mg/kg/dia 1, 4
• Encaminhamento urgente para reumatologia ou neurologia 1
• Pode requerer descontinuação permanente da imunoterapia na maioria dos casos 1
• Retomar imunoterapia somente se sintomas controlados, CK normalizada e prednisona <10 mg/dia 1

Grau 3-4 (fraqueza grave, envolvimento cardíaco): 1, 4

• Descontinuar permanentemente a imunoterapia 1
• Hospitalização imediata 4
• Prednisona 1 mg/kg/dia VO ou metilprednisolona 1-2 mg/kg IV 1, 4
• Se ausência de melhora após 2-4 semanas, adicionar: 1, 4
  • Plasmaférese
  • Imunoglobulina intravenosa (IVIg)
  • Imunossupressores (metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetila)
• Evitar inibidores de IL-6 em pacientes com colite concomitante (risco de perfuração intestinal) 1
• Testar hepatite B, C e tuberculose latente antes de iniciar imunossupressores 1

Armadilhas Clínicas Importantes

Cuidados essenciais para evitar desfechos fatais:

• A miosite induzida por imunoterapia pode progredir rapidamente para insuficiência respiratória em dias 6
• A presença de anticorpos anti-músculo estriado indica alto risco de miosite, miocardite e miastenia gravis concomitantes 6
• Pacientes com esta tríade têm progressão clínica mais rápida e maior frequência de crise miastênica comparado à miastenia gravis idiopática 6
• Tratamento agressivo precoce (IVIg, plasmaférese) deve ser considerado imediatamente, não após falha de corticosteroides 6
• Dois pacientes tratados com pembrolizumab no estudo KEYNOTE-054 morreram por causas não relacionadas à progressão da doença: um por reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos, e outro por miosite autoimune com insuficiência respiratória 5

Prognóstico

• Mais de 80% dos pacientes com miosite imunomediada apresentam evolução favorável dentro de vários meses após suspensão do medicamento e tratamento imunomodulador 4
• Reconhecimento e tratamento precoces são cruciais para evitar danos musculares irreversíveis 4
• A miosite paraneoplásica no melanoma estágio IV tem prognóstico extremamente reservado independente do tratamento 2