Apa yang Terjadi pada Pasien dengan Limfoma SSP yang Mengalami Reaksi Berat terhadap Metotreksat Dosis Tinggi
Pasien kemungkinan mengalami ensefalopati toksik akut yang disebabkan oleh metotreksat dosis tinggi, yang menyebabkan edema serebral masif dan penurunan kesadaran—komplikasi yang dapat berakibat fatal meskipun dengan penanganan medis agresif. 1
Mekanisme yang Menyebabkan Kondisi Ini
Neurotoksisitas metotreksat dapat terjadi dalam beberapa bentuk, dan dalam kasus ini tampaknya terjadi reaksi akut yang parah:
Metotreksat dosis tinggi dapat menyebabkan ensefalopati akut yang ditandai dengan perubahan kesadaran (dari gangguan perhatian hingga kebingungan dan delirium), penurunan kesadaran (dari mengantuk hingga koma), dan tanda-tanda fokal seperti paresis, gangguan bicara, kejang, dan disfungsi saraf kranial 2, 1
Edema serebral masif dapat terjadi karena beberapa mekanisme: (1) sindrom lisis tumor setelah pemberian metotreksat pada pasien dengan beban tumor tinggi, (2) edema sitotoksik transien pada substansia alba, atau (3) gangguan sawar darah-otak 3, 4
Pada pasien dengan limfoma SSP yang memiliki efek massa signifikan sebelum pengobatan, pemberian metotreksat dapat memperburuk edema serebral dan meningkatkan tekanan intrakranial secara akut, yang dapat menyebabkan herniasi serebral yang fatal 3
Mengapa Kondisi Ini Sangat Berbahaya
Pupil yang tidak reaktif dalam konteks ensefalopati berat menunjukkan disfungsi batang otak yang signifikan dan merupakan tanda penyakit kritis yang memerlukan intervensi mendesak 5
Hilangnya reaktivitas cahaya pupil mencerminkan disfungsi batang otak yang parah dan menunjukkan penyakit kritis 5
Tidak adanya refleks pupil dan kornea pada ≥72 jam pasca-kejadian adalah prediktor kuat dari hasil neurologis yang buruk 5
Faktor Risiko yang Memperburuk Situasi
Label FDA untuk metotreksat mengidentifikasi beberapa faktor yang meningkatkan risiko toksisitas berat:
Gangguan fungsi ginjal menyebabkan akumulasi metotreksat karena obat ini dikeluarkan terutama melalui ginjal, yang menyebabkan kerusakan ginjal yang dapat menyebabkan gagal ginjal akut 1
Akumulasi cairan di ruang ketiga (efusi pleura atau asites) menyebabkan metotreksat keluar perlahan, menghasilkan waktu paruh plasma terminal yang berkepanjangan dan toksisitas yang tidak terduga 1
Gangguan fungsi hati meningkatkan risiko toksisitas sistemik 2
Usia >40 tahun merupakan faktor risiko untuk sindrom serebelar akut dan komplikasi neurologis lainnya 2
Komplikasi Neurologis Spesifik dari Metotreksat
FDA melaporkan beberapa bentuk neurotoksisitas yang dapat terjadi:
Leukoensefalopati telah dilaporkan setelah pemberian metotreksat intravena pada pasien yang telah menjalani iradiasi kraniospinal 1
Neurotoksisitas serius, sering bermanifestasi sebagai kejang umum atau fokal, telah dilaporkan dengan frekuensi yang meningkat secara tidak terduga 1
Leukoensefalopati kronis juga telah dilaporkan pada pasien yang menerima dosis berulang metotreksat dosis tinggi dengan penyelamatan leukovorin bahkan tanpa iradiasi kranial, dan penghentian metotreksat tidak selalu menghasilkan pemulihan lengkap 1
Sindrom neurologis akut transien telah diamati pada pasien yang diobati dengan regimen dosis tinggi, dengan manifestasi ensefalopati seperti stroke yang dapat mencakup kebingungan, hemiparesis, kebutaan transien, kejang, dan koma 1
Mengapa Pasien Tidak Dapat Diselamatkan
Meskipun sebagian besar reaksi merugikan dapat reversibel jika terdeteksi dini, beberapa faktor dapat menyebabkan hasil yang fatal:
Edema serebral masif dengan peningkatan tekanan intrakranial yang cepat dapat menyebabkan herniasi serebral yang fatal sebelum intervensi medis dapat efektif 3
Disfungsi batang otak yang ditunjukkan oleh pupil non-reaktif menunjukkan kerusakan neurologis yang parah dan ireversibel 5
Bahkan dengan terapi suportif yang tepat, termasuk penghentian kemoterapi antikanker dan pengobatan antiepilepsi jika terjadi kejang, pemulihan tidak pasti 2
Penanganan yang Seharusnya Dilakukan (Untuk Kasus Serupa di Masa Depan)
Pedoman ESMO-EONS-EANO merekomendasikan:
Penghentian segera obat antikanker yang menyebabkan 2
Kontrol tekanan darah yang sangat ketat sangat penting, terutama jika ada sindrom ensefalopati posterior reversibel (PRES) 2
Pengobatan antiepilepsi jika terjadi kejang 2
Untuk overdosis metotreksat yang tidak disengaja, pengobatan dengan carboxypeptidase G2 dapat dipertimbangkan 2
Leukovorin (asam folinat) dapat diberikan untuk mengurangi toksisitas sistemik, meskipun tidak tampak melewati sawar darah-otak dalam jumlah yang cukup untuk mengganggu efek metotreksat di CSF 2
Dalam kasus dengan beban tumor tinggi dan efek massa signifikan, pemantauan tekanan intrakranial secara real-time selama pengobatan metotreksat dosis tinggi dapat memungkinkan pengenalan dini dan penanganan dengan terapi medis agresif untuk mencegah edema serebral yang memburuk dan herniasi fatal yang potensial 3
Kesimpulan tentang Prognosis
Sayangnya, ketika neurotoksisitas metotreksat berkembang menjadi edema serebral masif dengan penurunan kesadaran dan pupil non-reaktif, prognosisnya sangat buruk 5, 1. Kondisi ini merupakan komplikasi yang diketahui dari pengobatan metotreksat dosis tinggi untuk limfoma SSP, dan meskipun jarang terjadi, dapat berakibat fatal bahkan dengan penanganan medis terbaik 1, 3.