Hubungan Fenitoin dengan Kematian pada Pasien Limfoma SSP yang Menjalani Kemoterapi
Ya, penggunaan fenitoin berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas pada pasien limfoma SSP yang menjalani kemoterapi, dan harus dihindari.
Bukti Langsung Bahaya Fenitoin
Fenitoin secara khusus dikaitkan dengan peningkatan kematian dan disabilitas pada pasien tumor otak. Pedoman American Heart Association/American Stroke Association tahun 2023 menyatakan dengan tegas bahwa fenitoin untuk pencegahan kejang berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas berlebihan 1. Pedoman tahun 2015 juga menemukan bahwa pasien yang menerima obat antikejang (terutama fenitoin) tanpa kejang terdokumentasi secara signifikan lebih mungkin meninggal atau mengalami disabilitas pada 90 hari 1. Studi observasional single-center juga menemukan hasil serupa khusus untuk fenitoin 1.
Interaksi Berbahaya dengan Kemoterapi
Fenitoin memiliki interaksi metabolik yang kompleks dan berbahaya dengan agen kemoterapi yang digunakan untuk limfoma SSP:
Fluktuasi kadar yang tidak terduga: Pasien dengan tumor SSP yang menerima kemoterapi mengalami fluktuasi dramatis dalam kadar fenitoin, dengan peningkatan dosis yang diperlukan hingga 50-300% (rata-rata 134%) setelah memulai kemoterapi 2. Perubahan ini terjadi sedini 2 hari setelah pemberian kemoterapi 3.
Metabolisme CYP2C9: Fenitoin dimetabolisme secara ekstensif melalui enzim CYP2C9 hepatik 4. Agen kemoterapi seperti fluorouracil dan derivatnya (termasuk doxifluridine) menghambat CYP2C9, menyebabkan peningkatan kadar fenitoin hingga empat kali lipat dan toksisitas 4, 5.
Penurunan kadar dengan cisplatin: Sebaliknya, cisplatin (sering digunakan dalam rejimen limfoma) menyebabkan penurunan kadar fenitoin lebih dari 20% pada 65% siklus kemoterapi 3.
Toksisitas Fenitoin pada Pasien Kanker
Gejala toksisitas fenitoin mencakup: konfusi, nistagmus, agitasi, gangguan gait, dan halusinasi 6. Pada pasien dengan kanker lanjut, gejala-gejala ini dapat disalahartikan sebagai progresi penyakit atau efek samping kemoterapi, menunda pengenalan dan penanganan 6.
Rekomendasi Antikonvulsan yang Aman
Levetiracetam adalah pilihan lini pertama untuk pasien limfoma SSP yang menjalani kemoterapi:
- Metabolisme hepatik minimal dan ekskresi renal primer (66% tidak berubah dalam urin) 7, 8
- Tidak ada interaksi dengan agen kemoterapi 8
- Dosis loading: 500-1500 mg oral atau intravena 7, 8
- Ditoleransi lebih baik daripada asam valproat dengan risiko toksisitas hematologik yang lebih rendah 8
Alternatif jika levetiracetam tidak dapat ditoleransi:
- Lacosamide: metabolisme hepatik minimal, tersedia dalam formulasi oral dan intravena 7, 8
- Gabapentin atau pregabalin: tidak mengalami metabolisme hepatik, ekskresi renal 7, 8
Kapan Antikonvulsan Diperlukan
Profilaksis antikonvulsan TIDAK direkomendasikan untuk pasien tanpa riwayat kejang:
- Meta-analisis American Academy of Neurology menyimpulkan bahwa antikonvulsan profilaksis tidak mengurangi risiko kejang pertama 1
- Pedoman SNO dan EANO 2021 menemukan 3 studi acak kelas I, 8 studi kelas II, dan 11 studi kelas III yang menunjukkan pasien tidak mendapat manfaat dari profilaksis primer 1
- European Federation of Neurological Sciences merekomendasikan menahan antikonvulsan profilaksis untuk pasien tanpa riwayat kejang 1
Antikonvulsan hanya diindikasikan untuk:
- Pasien yang mengalami kejang klinis 1
- Kejang elektrografis pada pasien dengan perubahan status mental 1
- Periode perioperatif (dapat dihentikan setelah periode perioperatif) 1
Peringatan Penting
Hindari fenitoin, carbamazepine, dan phenobarbital pada pasien yang menerima kemoterapi karena mereka adalah inducer kuat metabolisme hepatik dan mengganggu banyak agen kemoterapi 8. Asam valproat juga harus dihindari meskipun non-enzyme-inducing karena potensi hepatotoksisitas langsung 7, 8.
Jika pasien sudah menggunakan fenitoin, pertimbangkan untuk beralih ke levetiracetam sebelum memulai kemoterapi untuk menghindari fluktuasi kadar yang tidak terduga dan risiko mortalitas yang meningkat 1, 8.