Mecanismo de Acción de la Gabapentina
La gabapentina ejerce su efecto terapéutico principalmente mediante la unión a la subunidad α2δ de los canales de calcio dependientes de voltaje, reduciendo la liberación de neurotransmisores en neuronas hiperexcitadas, aunque su mecanismo preciso permanece incompletamente comprendido. 1
Mecanismo Principal
Unión a Canales de Calcio:
- La gabapentina se une con alta afinidad a la subunidad α2δ (específicamente α2δ-1 más que α2δ-2, sin afinidad por α2δ-3) de los canales de calcio activados por voltaje 2
- Esta unión reduce el influjo de calcio y disminuye la liberación sináptica de neurotransmisores en neuronas hiperexcitadas 2
- La relación exacta entre esta unión y los efectos terapéuticos aún no está completamente establecida 1
Efectos sobre Canales de Calcio Tipo L:
- Los estudios en neuronas cerebrales aisladas demuestran que la gabapentina inhibe las corrientes de calcio de alto umbral, particularmente los canales tipo L, con una IC50 de aproximadamente 4 μM 3
- Esta inhibición es rápida, en gran medida independiente del voltaje, y se satura a concentraciones bajas (alrededor de 10 μM) 3
Relación con GABA (Aspecto Crítico)
La gabapentina NO actúa como agonista de GABA:
- A pesar de ser estructuralmente relacionada con el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), la gabapentina NO actúa como agonista en los receptores GABAA o GABAB 2, 1
- NO afecta la unión, captación o degradación de GABA 2, 1
- NO altera significativamente los niveles de GABA, aunque algunas investigaciones sugieren que puede aumentar la concentración y tasa de síntesis de GABA en tejido cerebral 2
Mecanismos Adicionales Recientemente Descubiertos
Activación de Canales de Potasio KCNQ:
- La gabapentina es un potente activador de los canales de potasio KCNQ2/3 heterómericos (correlato molecular de la corriente M neuronal), así como de los canales KCNQ3 y KCNQ5 homoméricos, con EC50 de 4.2 nM, 5.3 nM y 1.9 nM respectivamente 4
- Este efecto requiere el residuo KCNQ3-W265 (triptófano conservado en el segmento transmembrana 5 de KCNQ3) 4
- Dado que la activación de canales M tiene efectos anticonvulsivos, antinociceptivos y ansiolíticos conocidos, este mecanismo puede contribuir significativamente a la acción terapéutica de la gabapentina 4
Consideraciones Temporales del Efecto
Diferencia entre Efectos In Vitro e In Vivo:
- En modelos animales de dolor neuropático, la gabapentina ejerce un efecto anti-alodínico en 30 minutos 5
- Sin embargo, la mayoría de sus efectos in vitro son 30 veces más lentos, tardando al menos 17 horas en desarrollarse 5
- Esta diferencia puede relacionarse con niveles aumentados de expresión de α2δ en el sistema nervioso lesionado 5
- Cuando α2δ está sobreexpresado experimentalmente in vitro, la gabapentina actúa en minutos para interrumpir el tráfico de subunidades α2δ hacia la membrana plasmática en terminales nerviosas 5
Efectos Farmacológicos Específicos
Prevención de Alodinia e Hiperalgesia:
- La gabapentina previene la alodinia e hiperalgesia en modelos animales, aunque el mecanismo exacto no se conoce 6
- Parece tener un efecto único sobre los canales de calcio dependientes de voltaje en las astas dorsales postsinápticas, interrumpiendo la serie de eventos que conducen a la sensación de dolor neuropático 7
Características Farmacocinéticas Relevantes
Metabolismo y Eliminación:
- La gabapentina NO se metaboliza apreciablemente en humanos; todas las acciones farmacológicas se deben al compuesto original 1
- Se elimina por excreción renal como fármaco sin cambios 1
- La vida media de eliminación es de 5 a 7 horas y no se altera con la dosis o la administración múltiple 1
- Menos del 3% circula unido a proteínas plasmáticas 1