Propiedades Analgésicas de los Receptores Muscarínicos M1 y M3
Mecanismo Principal de Analgesia
Los receptores muscarínicos M1 y M3 poseen propiedades analgésicas porque el bloqueo de estos receptores por lidocaína en concentraciones terapéuticas interrumpe las vías de transmisión del dolor, produciendo efectos anti-nociceptivos, anti-hiperalgésicos y anti-inflamatorios que se prolongan más allá de la duración de la infusión. 1
Sin embargo, es importante aclarar que la evidencia más robusta indica que la analgesia muscarínica es mediada principalmente por la activación (no el bloqueo) de receptores M1, M2 y M4, con el M1 jugando el papel más importante a nivel supraespinal. 2, 3, 4, 5, 6
Evidencia Contradictoria Sobre el Mecanismo
Existe una aparente contradicción en la literatura:
La guía de consenso sobre lidocaína intravenosa establece que la lidocaína bloquea receptores muscarínicos M1 y M3 en concentraciones terapéuticas, contribuyendo a sus efectos analgésicos. 1
La investigación específica sobre receptores muscarínicos demuestra consistentemente que la activación (no el bloqueo) de receptores M1 produce analgesia robusta, con efectos comparables a la morfina. 2, 3, 4, 5, 6
Mecanismos Específicos por Subtipo de Receptor
Receptor M1
La activación del receptor M1 induce analgesia potente a través de mecanismos supraespinales (cerebrales), particularmente en la sustancia gris periacueductal. 2, 6
Los estudios con xanomelina (agonista M1/M4 preferencial) demostraron reversión completa de alodinia táctil e hiperalgesia térmica en modelos de dolor neuropático e inflamatorio. 6
La toxina MT-7 (antagonista selectivo M1) administrada supraespinalmente abolió casi completamente la respuesta analgésica, confirmando el papel crítico del M1. 6
El receptor M1 está localizado en ganglios parasimpáticos y su activación modula la transmisión del dolor a nivel central. 1
Receptor M3
El receptor M3 está localizado en músculo liso de vías respiratorias donde libera acetilcolina que produce constricción. 1
La evidencia específica sobre propiedades analgésicas directas del M3 es limitada en la literatura proporcionada.
El M3 puede contribuir indirectamente a la modulación del dolor a través de efectos sobre la liberación de acetilcolina. 1
Receptores M2 y M4
Los receptores M2 y M4 (acoplados a Gi/Go) median exclusivamente la analgesia muscarínica en estudios con ratones knockout dobles. 5
El M2 proporciona inhibición por retroalimentación en terminales nerviosas colinérgicas postganglionares. 1
El M4 contribuye marginalmente a la analgesia cuando se activa supraespinalmente. 6
La analgesia muscarínica fue completamente abolida en ratones deficientes en M2/M4, independientemente de la vía de administración (sistémica, intratecal o intracerebroventricular). 5
Vías Anatómicas de la Analgesia Muscarínica
Mecanismos Supraespinales (Cerebrales)
La analgesia mediada por M1 ocurre principalmente a nivel supraespinal, con la toxina MT-7 supraespinal aboliendo casi completamente el efecto analgésico. 6
Los agonistas muscarínicos actúan en regiones cerebrales que regulan la percepción del dolor, incluyendo la sustancia gris periacueductal, tálamo y corteza cingulada. 2, 3, 4
Mecanismos Espinales
La administración intratecal de agonistas muscarínicos produce efectos analgésicos robustos, indicando que la analgesia muscarínica puede mediarse por mecanismos tanto espinales como supraespinales. 5
Los receptores M2 y M4 en la médula espinal contribuyen al procesamiento del dolor a nivel espinal. 4, 5
Aplicaciones Terapéuticas y Consideraciones Clínicas
Potencial Terapéutico
Los agonistas muscarínicos selectivos representan una de las vías más prometedoras para el desarrollo de nuevos analgésicos, con efectos comparables a los opioides pero con diferente perfil de efectos adversos. 2, 3, 4
La analgesia colinérgica es comparable a la inducida por morfina, haciendo que la identificación de ligandos selectivos sea de considerable interés terapéutico. 3
Estrategias Farmacológicas Óptimas
Se deben evitar los agonistas completos de receptores muscarínicos o nicotínicos porque su activación es demasiado intensa y no fisiológica, distorsionando las señales neuronales. 2
Las mejores estrategias incluyen: aumentar la síntesis de acetilcolina, inhibir parcialmente la actividad de colinesterasa, o bloquear selectivamente los mecanismos de retroalimentación de autorreceptores o heterorreceptores. 2
La facilitación de las funciones fisiológicas del sistema colinérgico sin alterar la modulación normal de las señales colinérgicas produce mejores resultados. 2
Advertencias Importantes
La lidocaína tiene una ventana terapéutica estrecha, con toxicidad del sistema nervioso central comenzando en niveles plasmáticos solo ligeramente superiores a los terapéuticos. 1
En concentraciones cercanas a las tóxicas, la lidocaína afecta múltiples tipos de receptores incluyendo Nav1.8/1.7, P2X7, TLR4, 5HT-3, receptores colinérgicos nicotínicos, canales de calcio voltaje-dependientes, TRPA1 y ASIC. 1
La correlación de niveles plasmáticos con signos y síntomas de toxicidad no es lineal, reflejando la interacción impredecible entre factores del paciente y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco. 1