What are the causes and diagnostic approach for eosinophilia?

Eosinofilia: Cause e Iter Diagnostico

Definizione e Classificazione

L'eosinofilia è definita come una conta assoluta di eosinofili >500 cellule/μL nel sangue periferico, classificata in lieve (500-1500/μL), moderata (1500-5000/μL) e grave (>5000/μL). 1 L'ipereosinofilia è definita come una conta eosinofila ≥1.5 × 10⁹/L in almeno due test consecutivi con un intervallo minimo di 4 settimane. 2, 1

Principali Cause di Eosinofilia

Cause Infettive (Parassitarie)

Le infezioni elmintiche rappresentano la causa identificabile più comune di eosinofilia nei viaggiatori di ritorno e nei migranti, con tassi diagnostici che variano dal 19% all'80%. 3, 4

Le principali infezioni parassitarie includono:

• Strongyloides stercoralis: può persistere per tutta la vita e causare sindrome da iperinfestazione fatale nei pazienti immunocompromessi 3, 2
• Schistosomiasi: causa significativa in pazienti con storia di esposizione ad acqua dolce in Africa 3, 4
• Anchilostomi (Ancylostoma duodenale, Necator americanus): causano eosinofilia significativa spesso >3000/mm³ 3, 4
• Ascaris lumbricoides: associato a eosinofilia durante la fase di migrazione tissutale 3, 4
• Filariasi: particolarmente in pazienti con storia di viaggio in Africa occidentale 3, 4
• Oncocerchiasi (Onchocerca volvulus): associata a esposizione fluviale in Africa, parti dell'America Centrale/Sud e penisola arabica 5, 3
• Toxocariasi (T. canis, T. catis): può causare larva migrans viscerale 5, 3

Cause Non Infettive

I disturbi allergici/atopici costituiscono circa l'80% dei casi di eosinofilia reattiva secondaria. 3, 4

Le cause principali includono:

• Disturbi allergici: asma, allergie alimentari, dermatite atopica 3, 4
• Reazioni farmacologiche: FANS, antibiotici beta-lattamici, nitrofurantoina 3, 4, 2
• Neoplasie ematologiche: neoplasie mieloidi/linfoidi con eosinofilia e geni di fusione tirosin-chinasici (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1) 4, 6
• Tumori solidi: specialmente in malattia avanzata 4
• Malattie autoimmuni e vasculiti: inclusa la granulomatosi eosinofila con poliangioite 7

Significato Clinico e Danno d'Organo

L'eosinofilia persistente, specialmente a livelli elevati (>1.5 × 10⁹/L), può causare danno d'organo significativo, inclusi miocardite, fibrosi endomiocardica, infiltrati polmonari, meningite, encefalite ed eruzioni cutanee. 5, 3

Gli organi bersaglio comunemente colpiti includono:

• Cuore: miocardite eosinofila che può progredire a fibrosi endomiocardica irreversibile 5, 2
• Polmoni: infiltrati polmonari, tosse persistente, respiro sibilante 2
• Sistema nervoso centrale: meningite, encefalite, mielite trasversa 5
• Cute: dermatite, prurito, eruzioni urticariali 5, 3

Qualsiasi conta assoluta di eosinofili >5.0 × 10⁹/L comporta un rischio significativo di morbilità e mortalità. 2

Iter Diagnostico Strutturato

Valutazione Iniziale Urgente

Tutti i pazienti con ipereosinofilia (≥1.5 × 10⁹/L) devono essere valutati immediatamente per danno d'organo, poiché il coinvolgimento cardiaco, polmonare o neurologico richiede trattamento d'emergenza per prevenire danni irreversibili e morte. 2

Valutare specificamente:

• Compromissione cardiaca: dolore toracico, dispnea, sintomi di insufficienza cardiaca, aritmie 2
• Compromissione polmonare: tosse persistente, respiro sibilante, infiltrati all'imaging 2
• Compromissione neurologica: alterazione dello stato mentale, deficit focali, neuropatia periferica 2

Anamnesi Mirata

Una storia di viaggio dettagliata è essenziale per diagnosticare le infezioni elmintiche, poiché l'area geografica visitata aiuta a restringere le cause potenziali. 5, 3

Elementi chiave da indagare:

• Storia di viaggio: esposizione ad acqua dolce in Africa/regioni tropicali (schistosomiasi), consumo di carne cruda o poco cotta, tempo trascorso dal viaggio all'insorgenza dell'eosinofilia 5, 2
• Nuovi farmaci: FANS, antibiotici beta-lattamici, nitrofurantoina 2
• Sintomi gastrointestinali: disfagia o impattamento alimentare suggeriscono esofagite eosinofila 2
• Sintomi costituzionali: febbre, perdita di peso, sudorazioni notturne sollevano preoccupazione per neoplasie o vasculiti sistemiche 2

Tempistica dell'Eosinofilia

L'eosinofilia può essere transitoria durante la fase di migrazione tissutale dell'infezione, quando gli esami microscopici possono essere negativi. 5, 4 L'eosinofilia spesso si risolve quando l'organismo infettante raggiunge il lume intestinale, e solo in questa fase la microscopia delle feci diventa positiva. 5

Esami di Laboratorio Iniziali Obbligatori

Per tutti i pazienti con eosinofilia:

• Emocromo completo con formula, pannello metabolico completo con acido urico, LDH e test di funzionalità epatica 2
• Livelli di triptasi sierica: elevati nelle neoplasie mieloproliferative con fusione PDGFRA e mastocitosi sistemica 2
• Livelli di vitamina B12: elevati nelle varianti mieloproliferative 2
• Striscio di sangue periferico: per valutare displasia, monocitosi o blasti circolanti 2

Valutazione Parassitologica (Essenziale nei Viaggiatori/Migranti)

La microscopia concentrata delle feci o test alternativi devono essere eseguiti per tutti i pazienti. 3

Test specifici raccomandati:

• Microscopia concentrata delle feci: tre campioni separati per uova e parassiti 3, 2
• Sierologia per Strongyloides: critica perché può persistere per tutta la vita e causare sindrome da iperinfestazione fatale nei pazienti immunocompromessi 3, 2
• Sierologia per schistosomiasi: se c'è stata esposizione ad acqua dolce in aree endemiche 3, 2

Attenzione: i test sierologici per elminti possono non diventare positivi fino a 4-12 settimane dopo l'infezione e possono mostrare reattività crociata. 5, 3

Valutazione del Danno d'Organo

Valutazione Cardiaca (Prioritaria)

• Elettrocardiogramma, troponina cardiaca e NT-proBNP in tutti i pazienti con ipereosinofilia per rilevare danno miocardico 2
• Ecocardiografia: quando la troponina è elevata o ci sono caratteristiche cliniche di danno cardiaco 2
• Risonanza magnetica cardiaca: indicata quando la troponina è elevata per distinguere la malattia cardiaca eosinofila da altre eziologie 2

Valutazione Polmonare

• Test di funzionalità polmonare in tutti i pazienti con sintomi respiratori 2
• Radiografia del torace per identificare infiltrati polmonari 2
• Broncoscopia con lavaggio broncoalveolare quando le immagini suggeriscono malattia parenchimale 2

Valutazione Neurologica

• Elettromiografia per confermare neuropatia periferica indotta da eosinofili in pazienti con deficit sensoriali o motori 2
• Biopsia nervosa conferma l'infiltrazione eosinofila quando i risultati EMG sono coerenti con neuropatia 2

Approccio Basato sul Livello di Eosinofilia

Eosinofilia Lieve (0.5-1.5 × 10⁹/L)

In aree non endemiche, le cause più comuni sono disturbi allergici (80% dei casi reattivi secondari) o farmaci. 3, 2 Nei viaggiatori o migranti, le infezioni elmintiche sono la causa più identificabile. 3, 4

Eosinofilia Moderata-Grave (≥1.5 × 10⁹/L)

Questo livello richiede un approccio sistematico immediato per escludere cause secondarie prima di considerare cause primarie (clonali). 2

Studi Avanzati se l'Eosinofilia Persiste Senza Causa Identificata

Se l'eosinofilia ≥1.5 × 10⁹/L persiste per più di 3 mesi dopo aver escluso o trattato le cause infettive, è richiesto il rinvio all'ematologia. 3, 2

La valutazione ematologica include:

• Aspirato e biopsia del midollo osseo con immunoistochimica per CD117, CD25, triptasi e colorazioni per reticolina/collagene per fibrosi 2
• Citogenetica convenzionale 2
• FISH e/o RT-PCR nested per rilevare riarrangiamenti genici di fusione tirosin-chinasici (specialmente PDGFRA, PDGFRB, FGFR1) 2, 6
• Sequenziamento di nuova generazione (NGS) utilizzando pannelli di mutazioni mieloidi per stabilire la clonalità quando non vengono rilevati riarrangiamenti genici di fusione tirosin-chinasici 2, 6

Classificazione delle Cause Primarie

Dopo aver escluso le cause secondarie, considerare:

• Neoplasie mieloproliferative/linfoidi con eosinofilia e geni di fusione tirosin-chinasici (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2): critico identificarle perché rispondono eccezionalmente all'imatinib 2, 6
• Leucemia eosinofila cronica, non altrimenti specificata (CEL, NOS): può essere distinta dalla sindrome ipereosinofila idiopatica dalla presenza di anomalie citogenetiche non specifiche o aumento dei blasti 2, 6
• Variante linfocitica: eosinofilia reattiva guidata da clone di cellule T aberranti 2, 6
• Sindrome ipereosinofila idiopatica: diagnosi di esclusione dopo aver escluso cause primarie (clonali/neoplastiche) e tutte le possibili cause secondarie (reattive) di ipereosinofilia 2, 6

Trattamento Empirico in Situazioni Specifiche

Per Pazienti con Sospetta Infezione Elmintica

Pazienti >24 mesi con eosinofilia asintomatica e sospetta infezione elmintica: trattamento empirico con albendazolo 400 mg più ivermectina 200 μg/kg in dose singola. 3, 2

Infezione confermata da anchilostoma: albendazolo 400 mg in dose singola. 3, 2

Avvertenza Critica per Loa loa

Non utilizzare dietilcarbamazina (DEC) se si osservano microfilarie nel sangue, poiché può causare encefalopatia fatale; utilizzare prima corticosteroidi con albendazolo per ridurre il carico microfilariale. 2

Insidie Comuni da Evitare

• Molte persone con infezione elmintica non hanno eosinofilia, quindi testare solo l'eosinofilia non è una strategia di screening adeguata. 3
• I test sierologici possono mostrare reattività crociata tra diverse specie di elminti. 3
• La microscopia delle feci può essere negativa durante la fase di migrazione tissutale dell'infezione quando l'eosinofilia è presente. 3
• I pazienti con eosinofilia ed evidenza di danno d'organo necessitano di valutazione medica urgente. 3
• Richiedere test sierologici dove l'epidemiologia non supporta la diagnosi può portare a risultati falsi positivi. 5