What is the mechanism of action of the complement system?

From the Guidelines

Sistem komplement bekerja melalui tiga jalur utama aktivasi, yaitu jalur klasik, alternatif, dan lektin, yang berkonvergen untuk membentuk kompleks serangan membran dan menghasilkan fragmen yang mempromosikan inflamasi dan fagositosis. Sistem komplement merupakan bagian dari sistem imun yang memperkuat kemampuan untuk membersihkan patogen dari tubuh [ 1 ]. Mekanisme kerja sistem komplement melibatkan tiga jalur utama aktivasi, yaitu jalur klasik, alternatif, dan lektin. Jalur klasik dipicu ketika antibodi mengikat antigen, sedangkan jalur alternatif diaktifkan secara spontan pada permukaan patogen. Jalur lektin dimulai ketika mannose-binding lektin melekat pada karbohidrat pada permukaan mikroba. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa inhibisi aktivasi sistem komplement dapat menjadi target terapi pada pasien dengan COVID-19 [ 1 ]. Studi tersebut menemukan bahwa tingkat C5a yang tinggi terkait dengan keparahan dan mortalitas penyakit.

• Jalur klasik: dipicu oleh pengikatan antibodi dengan antigen
• Jalur alternatif: diaktifkan secara spontan pada permukaan patogen
• Jalur lektin: dimulai dengan mannose-binding lektin yang melekat pada karbohidrat pada permukaan mikroba Ketiga jalur ini berkonvergen untuk membentuk C3 convertase, yang kemudian membelah C3 menjadi C3a dan C3b. C3b kemudian membentuk C5 convertase, yang membelah C5 menjadi C5a dan C5b. C5b memulai pembentukan kompleks serangan membran (MAC), yang menciptakan pori-pori pada membran sel patogen, menyebabkan lisis sel. Selain itu, fragmen komplement C3a, C4a, dan C5a bertindak sebagai anafilatoksin, mempromosikan inflamasi dan mengikat sel imun ke situs infeksi. Sistem komplement juga memperkuat fagositosis melalui opsonisasi, di mana C3b melapisi patogen, membuatnya lebih mudah dikenali oleh fagosit. Dalam konteks COVID-19, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa inhibisi aktivasi sistem komplement dapat menjadi target terapi yang efektif [ 1 ]. Studi tersebut menemukan bahwa tingkat C5a yang tinggi terkait dengan keparahan dan mortalitas penyakit, dan bahwa inhibisi C5a dapat menurunkan mortalitas secara keseluruhan.

From the FDA Drug Label

Eculizumab, the active ingredient in SOLIRIS, is a monoclonal antibody that specifically binds to the complement protein C5 with high affinity, thereby inhibiting its cleavage to C5a and C5b and preventing the generation of the terminal complement complex C5b-9 Mechanisme kerja komplemen adalah sebagai berikut:

• Inhibisi komplemen: Eculizumab mengikat protein komplemen C5 dengan afinitas tinggi, sehingga menghambat pemecahan C5 menjadi C5a dan C5b.
• Penghambatan kompleks terminal: Eculizumab mencegah pembentukan kompleks terminal C5b-9.
• Pengaruh pada penyakit: Eculizumab menghambat hemolisis intravaskuler pada pasien PNH dan trombotik mikroangiopati (TMA) pada pasien aHUS. Mekanisme pastinya pada pasien gMG dan NMOSD belum diketahui, tetapi diduga melibatkan pengurangan deposisi kompleks terminal C5b-9 pada sambungan neuromuskuler dan inhibisi deposisi C5b-9 yang diinduksi oleh antibodi aquaporin-4. 2

From the Research

Mekanisme Kerja Komplemen

Mekanisme kerja komplemen melibatkan beberapa tahap dan jalur yang berbeda. Berikut adalah beberapa poin penting tentang mekanisme kerja komplemen:

• Komplemen adalah bagian dari sistem imun bawaan yang memainkan peran kritis dalam kesehatan dan penyakit 3.
• Komplemen memiliki beberapa fungsi, termasuk pengawasan, pengenalan patogen, pengangkutan kompleks imun, pengolahan, dan eliminasi patogen 3, 4.
• Komplemen dapat diaktifkan melalui tiga jalur yang berbeda, yaitu jalur klasik, jalur alternatif, dan jalur lektin 5.
• Aktivasi komplemen dapat menyebabkan pelepasan C5a dan aktivasi jalur terminal, yang dapat menyebabkan lisis sel dan inflamasi 6, 7.
• Regulasi komplemen yang ketat oleh inhibitor komplemen cair dan membran sangat penting untuk mempertahankan keseimbangan antara perlindungan optimal dan kerusakan minimal pada inang 4.

Fungsi Komplemen

Fungsi komplemen sangat luas dan meliputi:

• Pengawasan dan pengenalan patogen 3, 4
• Pengangkutan kompleks imun dan pengolahan patogen 3, 4
• Eliminasi patogen melalui lisis sel dan inflamasi 6, 7
• Peran dalam perkembangan, diferensiasi, dan homeostasis lokal 3
• Peran dalam respon imun adaptif dan innate 6, 5

Dampak Klinis

Dampak klinis dari disfungsi komplemen dapat sangat parah dan meliputi:

• Infeksi sistemik dan gangguan autoimun 5
• Penyakit seperti paroksismal nokturnal hemoglobinuria (PNH) dan sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS) 7
• Kerusakan jaringan dan inflamasi kronis 4