Immunothérapie adjuvante pour le mélanome stade IIIB réséqué
Pour un mélanome cutané stade IIIB réséqué, le pembrolizumab (200 mg IV toutes les 3 semaines pendant 1 an) et le nivolumab (240 mg IV toutes les 2 semaines pendant 1 an) sont les immunothérapies adjuvantes les plus efficaces, avec une préférence croissante pour une approche néoadjuvante suivie d'une thérapie adjuvante plutôt que la chirurgie seule suivie d'un traitement adjuvant. 1, 2, 3
Options d'immunothérapie anti-PD-1 recommandées
Pembrolizumab (Catégorie 1)
- Dose standard adjuvante: 200 mg IV toutes les 3 semaines pendant jusqu'à 1 an (18 doses au total) 1, 4
- Efficacité: Dans l'essai KEYNOTE-054, le pembrolizumab a démontré une amélioration significative de la survie sans récidive (SSR) avec un hazard ratio de 0,57 (IC 95% 0,46-0,70; p<0,001) comparé au placebo chez les patients avec mélanome stade III réséqué 1, 4
- Taux de SSR à 1 an: 75,4% avec pembrolizumab versus 61,0% avec placebo 1
- Profil de sécurité: Événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement chez 14,4% des patients 1
Nivolumab (Catégorie 1)
- Dose standard adjuvante: 240 mg IV toutes les 2 semaines ou 480 mg IV toutes les 4 semaines pendant jusqu'à 1 an 1
- Efficacité: Dans l'essai CheckMate 238, le nivolumab a montré une SSR supérieure à l'ipilimumab à haute dose avec un hazard ratio de 0,66 (IC 95% 0,53-0,81) chez les patients stade IIIB/C 1, 5
- Taux de SSR à 5 ans: 50% avec nivolumab versus 39% avec ipilimumab 6
- Profil de sécurité: Événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement chez 14,4% des patients, significativement inférieur aux 45,9% observés avec l'ipilimumab 1, 5
Approche néoadjuvante émergente (préférée)
Pembrolizumab néoadjuvant + adjuvant
- Le NCCN et l'ASCO recommandent maintenant fortement une approche néoadjuvante pour le mélanome stade III avec ganglions cliniquement positifs 2, 3
- Protocole: 3 doses de pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines avant la chirurgie, suivies de la résection chirurgicale, puis 15 doses adjuvantes supplémentaires 2, 3
- Efficacité supérieure: Dans l'essai SWOG S1801, la survie sans événement à 2 ans était de 72% avec l'approche néoadjuvante-adjuvante versus 49% avec l'adjuvant seul, soit une amélioration absolue de 23% (IC 95% 11-35%) 2, 3
- Sécurité comparable: Événements indésirables de grade ≥3 chez seulement 12% des patients avec l'approche néoadjuvante 2, 3
Nivolumab + Ipilimumab néoadjuvant (dose inversée)
- Protocole alternatif: Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg IV toutes les 3 semaines pour 2 cycles avant la chirurgie 2, 3
- Efficacité: Taux de réponse pathologique de 77% et survie sans récidive à 3 ans de 82% 2, 3
- Toxicité: Événements indésirables immuno-reliés de grade 3-4 chez 20% des patients 3
Comparaison avec les thérapies ciblées BRAF/MEK
Pour les patients avec mutation BRAF V600E/K, la combinaison dabrafenib/trametinib est également une option adjuvante efficace:
- Efficacité: Hazard ratio pour la SSR de 0,47 (IC 95% 0,39-0,58) dans l'essai COMBI-AD 1
- SSR à 3 ans: 58% versus 39% avec placebo 1
- Considération importante: Les anti-PD-1 sont généralement préférés car ils offrent une efficacité similaire avec un profil de toxicité plus favorable et ne nécessitent pas de test de mutation BRAF 1
Pourquoi l'ipilimumab n'est plus recommandé en première ligne
- Le panel NCCN ne recommande plus l'ipilimumab comme traitement adjuvant de première ligne pour le mélanome stade III en raison de son profil de toxicité nettement inférieur comparé aux anti-PD-1 1
- Toxicité excessive: 45,9% d'événements indésirables de grade 3-4 avec l'ipilimumab à haute dose versus 14,4% avec le nivolumab 1, 5
- Efficacité inférieure: Les anti-PD-1 ont démontré une meilleure SSR que l'ipilimumab avec moins de toxicité 1, 5
- Exception: L'ipilimumab reste une option pour les patients ayant une récidive ganglionnaire après exposition préalable à un anti-PD-1 1
Algorithme de décision clinique
Confirmer le stade IIIB selon la classification AJCC 8e édition (noter que les définitions ont changé depuis la 7e édition utilisée dans les essais) 1
Évaluer la résécabilité et la présence de ganglions cliniquement positifs:
Tester le statut mutationnel BRAF V600E/K (bien que non obligatoire pour les anti-PD-1) 1
Choisir entre pembrolizumab et nivolumab:
Durée du traitement: 1 an complet (18 doses) sauf récidive, toxicité inacceptable ou retrait du consentement 1, 4
Pièges courants à éviter
- Ne pas retarder la chirurgie au-delà de 12 semaines après le début de la thérapie néoadjuvante 2
- Ne pas utiliser l'ipilimumab en monothérapie comme traitement adjuvant de première ligne en raison de sa toxicité excessive 1
- Ne pas confondre les stades AJCC 7e et 8e édition lors de l'application des résultats des essais cliniques, car les définitions ont significativement changé 1
- Ne pas omettre l'évaluation de base complète incluant imagerie (IRM cérébrale, TDM thoraco-abdomino-pelvien) avant d'initier la thérapie néoadjuvante 2
- Surveiller attentivement les toxicités immuno-reliées notamment colite, endocrinopathies et pneumonite, qui peuvent survenir tardivement 1, 7
Surveillance et gestion de la réponse
- Pour l'approche néoadjuvante: La réponse pathologique doit guider les décisions thérapeutiques adjuvantes ultérieures 2
- Réponse pathologique majeure (≥90% de nécrose tumorale): Considérer l'observation ou la monothérapie anti-PD-1 2
- Réponse pathologique partielle ou absente: Envisager la dissection ganglionnaire thérapeutique complète plus thérapie adjuvante anti-PD-1 2