In a male patient with autism who has already undergone fragile‑X testing, what other syndrome is associated with autism?

Síndrome de Rett (MECP2) y Esclerosis Tuberosa

En un paciente masculino con autismo que ya ha sido evaluado para síndrome de X frágil, el siguiente síndrome más importante a considerar es la esclerosis tuberosa (TSC1/TSC2), seguido por el síndrome de Rett (MECP2) si hay características clínicas específicas. 1

Esclerosis Tuberosa (Primera Prioridad)

La esclerosis tuberosa debe ser el siguiente síndrome a investigar porque:

• Se asocia fuertemente con autismo y epilepsia, representando un trastorno de plasticidad sináptica con desequilibrio entre excitación e inhibición 1
• Tiene implicaciones terapéuticas directas con inhibidores de mTOR (everolimus aprobado por FDA para astrocitomas subependimarios de células gigantes) 1
• Los estudios en modelos murinos demuestran que los inhibidores de mTOR pueden revertir déficits cognitivos y sociales después de cursos cortos de tratamiento 1

Características Clínicas a Buscar:

• Epilepsia (ocurre en 5-46% de niños con autismo, con anormalidades epileptiformes hasta en 60%) 1
• Deterioro motor (hipotonía, malcoordinación, apraxia) 1
• Lesiones cutáneas características
• Historia familiar de convulsiones o problemas neurológicos 1

Síndrome de Rett/MECP2 (Consideración Especial)

En Varones:

• Las duplicaciones de MECP2 (no mutaciones puntuales) se asocian con autismo en varones 1
• Aproximadamente 9 de 22 varones con mutaciones MECP2 conocidas tenían diagnóstico de autismo 1

Características Clínicas Específicas en Varones con Duplicaciones MECP2:

• Babeo excesivo 1
• Infecciones respiratorias recurrentes 1
• Facies hipotónica 1

No se recomienda la prueba rutinaria de MECP2 en varones con autismo, pero debe considerarse si presentan estas características específicas 1

Síndrome de PTEN (Tercera Consideración)

La prueba de PTEN está indicada específicamente cuando:

• Circunferencia cefálica >percentil 98 (>2.5 desviaciones estándar sobre la media) 1
• El rendimiento diagnóstico es del 16% en pacientes con autismo y macrocefalia 1
• Todos los casos positivos retrospectivamente tenían macrocefalia 1

Trampa Clínica Importante:

• Considerar los tamaños cefálicos parentales y el patrón de crecimiento cefálico antes de ordenar la prueba 1
• El rendimiento puede ser excepcionalmente alto (hasta 16%) en pacientes con macrocefalia >4 desviaciones estándar sobre la media 1

Síndrome de Phelan-McDermid (SHANK3, deleción 22q13.3)

Este síndrome se asocia con:

• Epilepsia 1
• Deterioro motor (hipotonía) 1
• Trastornos del sueño 1

Síndrome de Angelman (UBE3A)

• Se asocia con epilepsia y autismo 1
• Deleción 15q11.1-q13.3 también asociada con epilepsia, hipotonía y trastornos del sueño 1

Algoritmo de Evaluación Recomendado

Después de excluir X frágil en un varón con autismo:

1. Evaluación clínica dirigida:

   • Medir circunferencia cefálica (si >percentil 98 → considerar PTEN) 1
   • Buscar epilepsia, deterioro motor, trastornos del sueño 1
   • Examinar piel para lesiones de esclerosis tuberosa 1

2. Microarray cromosómico (CMA) como prueba de primera línea:

   • Rendimiento diagnóstico aproximado del 40% en población con autismo 2
   • Identifica deleciones/duplicaciones submicroscópicas incluyendo 15q, 22q13.3, 16p11.2 1

3. Pruebas genéticas específicas basadas en fenotipo:

   • TSC1/TSC2 si hay epilepsia, lesiones cutáneas o deterioro motor 1
   • PTEN si macrocefalia >percentil 98 1
   • Duplicación MECP2 en varones con babeo, infecciones respiratorias recurrentes, facies hipotónica 1

4. Consideraciones metabólicas:

   • Deficiencia de folato cerebral si hay regresión del desarrollo, convulsiones o hipotonía/distonía 3

Implicaciones Pronósticas Críticas

• La identificación temprana de mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de epilepsia tiene implicaciones tremendas para el pronóstico 1
• La epilepsia en la infancia altera el desarrollo cerebral a nivel celular y molecular, facilitando el desarrollo de cognición y desarrollo social aberrantes 1
• Los estudios sugieren que la prevención de epilepsia puede mejorar los resultados del desarrollo en síndromes de alto riesgo como la esclerosis tuberosa 1

Advertencia sobre Historia Familiar

El rendimiento de las pruebas genéticas aumenta marcadamente cuando existe historia familiar de discapacidades del desarrollo o problemas psiquiátricos 1, por lo que una historia familiar detallada es esencial antes de ordenar pruebas específicas.