What is the most likely diagnosis and recommended genetic testing and surveillance for a male with hyperpigmented scrotum and macrodactyly?

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Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS) asociado a PTEN

Diagnóstico más probable

La combinación de hiperpigmentación escrotal (máculas pigmentadas del pene/escroto) y macrodactilia es altamente sugestiva del Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), una variante del Síndrome de Tumor Hamartoma PTEN (PHTS). 1

Características clínicas diagnósticas clave

  • Máculas pigmentadas del glande del pene/escroto: Este hallazgo es característico de BRRS en varones y se presenta como lentigos pigmentados en el área genital 1, 2
  • Macrodactilia: Manos y dedos marcadamente agrandados son típicos de BRRS 3
  • Macrocefalia: Presente en aproximadamente 77-80% de los casos de BRRS/PHTS 1, 4
  • Lipomas múltiples: Frecuentemente subcutáneos 1, 2
  • Pólipos hamartomatosos gastrointestinales: Pueden causar sangrado y anemia 1, 5
  • Retraso del desarrollo: Presente en aproximadamente 63% de los casos pediátricos 4

Pruebas genéticas recomendadas

Se debe realizar análisis de mutación del gen PTEN inmediatamente en cualquier paciente con características clínicas sugestivas de BRRS. 1

Criterios para pruebas genéticas PTEN

  • La presencia de BRRS diagnosticado clínicamente es suficiente para justificar pruebas de PTEN 1
  • Aproximadamente 60% de individuos con características de BRRS tienen mutaciones en PTEN 1
  • En pacientes con pruebas negativas para mutaciones puntuales, considerar análisis de grandes deleciones de PTEN (10% de casos) 1
  • Si las pruebas germinales son negativas pero las características clínicas son muy sugestivas, considerar pruebas de mosaicismo somático 1

Características moleculares

  • Las mutaciones PTEN ocurren en todo el gen con más de 1,200 variantes patogénicas/probablemente patogénicas reportadas 1
  • 76% de las variantes patogénicas resultan en proteína truncada o ausente 1
  • Las variantes missense se asocian más con retraso del desarrollo y macrocefalia 1

Vigilancia oncológica recomendada

Debido a que BRRS y el Síndrome de Cowden son alélicos (ambos causados por mutaciones PTEN), todos los pacientes con mutación PTEN confirmada deben seguir el mismo protocolo de vigilancia oncológica que para el Síndrome de Cowden. 1, 5, 6

Vigilancia en la infancia y adolescencia

Tiroides:

  • Ultrasonido tiroideo anual comenzando a los 7 años de edad (el cáncer tiroideo más temprano reportado fue a los 7 años) 1
  • El cáncer diferenciado de tiroides ocurre en 3-7% antes de los 20 años y 15% antes de los 30 años 1
  • Bajo riesgo de comportamiento invasivo en todas las edades 1

Gastrointestinal:

  • Prueba de hemoglobina anual desde la infancia temprana para detección temprana de pólipos intestinales 5
  • Los pólipos hamartomatosos pueden causar complicaciones graves, especialmente en BRRS 5
  • Colonoscopia de vigilancia puede ser necesaria dado el riesgo de cáncer colorrectal de inicio temprano (13% antes de los 50 años) 1

Testicular (en varones):

  • Examen físico anual con atención a los testículos 1
  • Ultrasonido testicular cada 2 años desde el nacimiento hasta los 12 años 1
  • Riesgo de tumores de células de Sertoli (edad media de diagnóstico 9 años, rango 3-20 años) 1

Piel:

  • Educación sobre protección solar y vigilancia de lesiones cutáneas desde la infancia 1
  • Examen dermatológico regular para identificar tricilemmomas, pápulas papilomatosas y lesiones vasculares 1, 2

Vigilancia en la edad adulta

Mama (mujeres):

  • Autoexamen mamario mensual comenzando a los 18 años 1
  • Examen clínico mamario cada 6-12 meses comenzando a los 25 años 1
  • Mamografía anual y resonancia magnética mamaria comenzando a los 30-35 años 1

Endometrio (mujeres):

  • Biopsia endometrial anual o ultrasonido transvaginal comenzando a los 30-35 años 1

Renal:

  • Ultrasonido renal cada 1-2 años comenzando a los 40 años 1

Sistema nervioso central:

  • Considerar resonancia magnética cerebral basal para evaluar enfermedad de Lhermitte-Duclos (riesgo acumulado de 32%) 1
  • Vigilancia adicional basada en síntomas neurológicos 1

Consideraciones clínicas importantes

Advertencias críticas

  • No todos los pacientes con características clínicas de BRRS tendrán mutación PTEN detectable (solo 60% son positivos), pero aún deben seguir vigilancia clínica si cumplen criterios diagnósticos 1
  • La frecuencia de mutaciones PTEN en pacientes que cumplen criterios diagnósticos es menor de lo previamente estimado (34% vs 80% histórico), lo que sugiere que los criterios actuales no son tan sensibles 1
  • La penetrancia es variable incluso dentro de la misma familia, por lo que todos los portadores de mutación deben seguir vigilancia completa 1

Manejo sintomático

  • Las intervenciones quirúrgicas son el tratamiento de elección para lipomas sintomáticos, pólipos gastrointestinales complicados y malformaciones vasculares 4
  • El manejo del retraso del desarrollo requiere intervención temprana con terapia ocupacional, física y del habla 1
  • Considerar evaluación para trastorno del espectro autista en pacientes con macrocefalia (10-20% de niños con TEA y macrocefalia tienen mutaciones PTEN) 1

Asesoramiento genético familiar

  • BRRS sigue un patrón de herencia autosómica dominante 5, 2
  • Ambos padres son portadores obligados si el paciente tiene mutación PTEN bialélica (extremadamente raro) 1
  • Pruebas genéticas en familiares de primer grado están indicadas una vez que se identifica una mutación PTEN 1
  • La penetrancia de mutaciones monoalélicas es variable, por lo que algunos padres portadores pueden estar asintomáticos 1

References

1
Guideline

Guideline Directed Topic Overview

Dr.Oracle Medical Advisory Board & Editors, 2025

3
Guideline

Differential Diagnosis of Overgrowth Syndromes

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2026

6
Research

PTEN hamartoma tumor syndrome: an overview.

Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 2009

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