Mecanismos de Resistencia de E. coli a Ampicilina-Sulbactam y Cefalosporinas de Primera y Segunda Generación
Mecanismo Principal: Producción de β-Lactamasas
La resistencia de E. coli a ampicilina-sulbactam y cefalosporinas de primera y segunda generación se debe principalmente a la producción de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE/ESBL) y β-lactamasas AmpC, que hidrolizan estos antibióticos más rápido de lo que los inhibidores como sulbactam pueden neutralizarlas. 1, 2
β-Lactamasas de Espectro Extendido (BLEE/ESBL)
Las BLEE son el mecanismo más común de resistencia a β-lactámicos en aislamientos nosocomiales de E. coli. Estas enzimas hidrolizan todas las penicilinas, todas las cefalosporinas (incluyendo primera, segunda y tercera generación), y aztreonam. 3, 2
Las variantes TEM y SHV son las BLEE más frecuentes en E. coli. En estudios argentinos, TEM-1b fue la variante más detectada (10 aislamientos de E. coli), seguida de TEM-1a. 4
La resistencia a ampicilina-sulbactam ocurre principalmente por sobreproducción de TEM-1, que supera la capacidad inhibitoria del sulbactam. 4
Las BLEE confieren resistencia a combinaciones de β-lactámicos con inhibidores porque los plásmidos que codifican BLEE frecuentemente portan resistencia a aminoglucósidos y otros fármacos. 3, 2
β-Lactamasas AmpC
Aunque la enzima AmpC de E. coli no es inducible como en Enterobacter, puede hiperexpresarse ocasionalmente. Esta hiperexpresión confiere resistencia a cefalosporinas de primera y segunda generación. 3
E. coli produce naturalmente pequeñas cantidades de AmpC β-lactamasas cromosómicas, lo que explica su susceptibilidad basal a ampicilina, pero la hiperexpresión o adquisición plasmídica cambia este perfil. 5
Las AmpC plasmídicas son cada vez más reconocidas en E. coli y confieren resistencia a casi todas las penicilinas, cefalosporinas (incluyendo primera y segunda generación), inhibidores de β-lactamasas, y aztreonam. 5, 6
Las AmpC no son inhibidas por sulbactam ni clavulanato, lo que explica la resistencia a ampicilina-sulbactam incluso cuando la bacteria produce estas enzimas. 5, 6
Mecanismos Adicionales: Alteraciones de Permeabilidad
La pérdida o alteración de porinas de membrana externa actúa sinérgicamente con las β-lactamasas para producir niveles altos de resistencia a penicilinas y cefalosporinas. 7, 8
El 93.3% de aislamientos de E. coli resistentes muestran pérdida o modificación de porinas, con mutaciones frameshift que producen proteínas truncadas de menor tamaño. 7
Esta barrera de permeabilidad actúa selectivamente contra penicilinas pero no contra cefalosporinas en algunos casos, aunque cuando se combina con β-lactamasas, la resistencia se amplía. 8
Sobreproducción Enzimática vs. Enzimas Resistentes a Inhibidores
La resistencia a amoxicilina-clavulanato (y por extensión ampicilina-sulbactam) se asocia principalmente con sobreproducción de TEM-1 más que con variantes resistentes a inhibidores (IRT). 4
Los niveles altos de β-lactamasas conducen a resistencia a sus inhibidores porque saturan la capacidad del sulbactam o clavulanato. 5
Implicaciones Clínicas Críticas
Aproximadamente el 75% de aislamientos de E. coli son resistentes a ampicilina globalmente, lo que hace que ampicilina-sulbactam sea una opción empírica poco confiable. 1
Cuando hay factores de riesgo para BLEE (hospitalización reciente, exposición previa a antibióticos de espectro amplio, infecciones asociadas a cuidados de salud), evite ampicilina-sulbactam y seleccione un carbapenémico. 1, 2
Los carbapenémicos permanecen como los agentes más confiables para infecciones por E. coli productora de BLEE, ya que estas cepas mantienen susceptibilidad a carbapenémicos. 3, 2
Trampa Común a Evitar
No asuma que la susceptibilidad in vitro a cefalosporinas de segunda generación garantiza eficacia clínica si hay sospecha de BLEE, ya que las pruebas de susceptibilidad pueden no detectar todos los mecanismos de resistencia. 2, 5
El 5-10% de E. coli resistente a cefalosporinas produce AmpC plasmídica en lugar de BLEE, y estas cepas pueden mostrar resistencia a cefoxitina, un marcador útil para diferenciarlas. 9, 2