Manejo de la Hepatotoxicidad por Metimazol
La hepatotoxicidad inducida por metimazol requiere la suspensión inmediata del fármaco cuando se detecta elevación significativa de transaminasas (ALT ≥3 veces el límite superior normal con síntomas o ≥5 veces sin síntomas), seguida de monitoreo estrecho de las pruebas hepáticas hasta su normalización 1, 2.
Reconocimiento y Diagnóstico
La hepatotoxicidad por metimazol se manifiesta típicamente como:
- Ictericia colestásica que aparece generalmente después de 2-3 semanas de iniciado el tratamiento, con elevación de fosfatasa alcalina, bilirubia total y transaminasas 3.
- Síntomas clínicos incluyendo anorexia, prurito, dolor en cuadrante superior derecho, náuseas y malestar general que deben motivar evaluación inmediata de función hepática 1.
- Criterios diagnósticos: ALT ≥3 veces el límite superior normal con síntomas hepáticos, o ≥5 veces sin síntomas 2.
La etiqueta de la FDA advierte específicamente sobre hepatotoxicidad (incluyendo falla hepática aguda) asociada con metimazol, aunque el riesgo es menor comparado con propiltiouracilo, especialmente en población pediátrica 1.
Manejo Inmediato
Suspensión del Fármaco
Descontinuar metimazol inmediatamente cuando se documenta evidencia clínicamente significativa de anormalidad hepática, incluyendo transaminasas hepáticas que excedan 3 veces el límite superior normal 1, 2.
Evaluación Diagnóstica
Antes de confirmar hepatotoxicidad por metimazol, excluir otras causas:
- Hepatitis viral (hepatitis A, B, C; en inmunosuprimidos también virus Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simple) 4.
- Enfermedad del tracto biliar mediante ultrasonografía hepatobiliar 3.
- Alcohol y otros fármacos hepatotóxicos (acetaminofén, estatinas, AINEs) 2.
- Enfermedad hepática subyacente incluyendo esteatohepatitis no alcohólica y hepatitis autoinmune 5.
Monitoreo de Laboratorio
- Pruebas hepáticas completas: ALT, AST, bilirrubina total y directa, fosfatasa alcalina 1, 3.
- Frecuencia inicial: Monitoreo semanal durante las primeras 2 semanas, luego cada 2 semanas hasta normalización 4.
- Creatina quinasa (CK) para descartar lesión muscular como fuente de elevación de AST 5.
Estratificación por Gravedad
Hepatotoxicidad Grado 2 (ALT/AST >3.0 a ≤5.0 × LSN)
- Suspender metimazol y monitorear pruebas hepáticas 1-2 veces por semana 4.
- Si no hay mejoría en 1 semana, considerar prednisona oral 0.5-1 mg/kg 4.
- Reducir gradualmente los corticoesteroides durante varias semanas bajo monitoreo estrecho de transaminasas y bilirrubina 4.
Hepatotoxicidad Grado 3 (ALT/AST >5.0 × LSN)
- Descontinuar metimazol permanentemente 4, 1.
- Iniciar inmediatamente (metil)prednisona 1-2 mg/kg 4.
- Si no hay mejoría en 2-3 días, agregar micofenolato mofetilo (MMF) 1000 mg tres veces al día 4.
- Reducir inmunosupresión durante 4-6 semanas bajo monitoreo estrecho 4.
Hepatotoxicidad Grado 4 (ALT/AST muy elevadas o bilirrubina >3 × LSN)
- Hospitalizar al paciente inmediatamente 4.
- Descontinuar metimazol permanentemente 4.
- Iniciar (metil)prednisona 2 mg/kg intravenosa 4.
- Agregar MMF si no hay mejoría en 2-3 días 4.
- Consultar hepatólogo si no hay mejoría con doble inmunosupresión 4.
- Considerar otros inmunosupresores (globulina antitimocítica, tacrolimus) 4.
- Contacto temprano con centro de trasplante en casos de falla hepática aguda 2.
Manejo del Hipertiroidismo Durante Hepatotoxicidad
Una vez suspendido el metimazol, las opciones terapéuticas incluyen:
Paciente Estable y No Infeccioso
- Si el paciente no está gravemente enfermo y la forma de tirotoxicosis no es infecciosa, no se requiere tratamiento hasta que la función hepática retorne a la normalidad 4.
- Monitorear función tiroidea y hepática estrechamente 6.
Paciente Sintomático o con Tirotoxicosis Severa
- Considerar tiroidectomía total una vez que el paciente esté eutiroideo, especialmente si no se pueden administrar antitiroideos 6.
- Si se requiere tratamiento farmacológico urgente: evitar propiltiouracilo debido al riesgo de hepatotoxicidad cruzada documentado en casos consecutivos 6.
- Considerar yodo radiactivo una vez resuelta la hepatotoxicidad, si el paciente está clínicamente estable 6.
Uso de Corticoesteroides Concomitantes
En pacientes que requieren metilprednisolona intravenosa para oftalmopatía de Graves con sospecha de daño del nervio óptico:
- Reducir la dosis de metimazol en lugar de suspender los corticoesteroides si no hay otras opciones de tratamiento disponibles 7.
- Los corticoesteroides pueden continuar si se excluyen enfermedades hepáticas concomitantes e infección activa 7.
- La interacción entre metimazol y metilprednisolona puede resultar en hepatotoxicidad, requiriendo ajuste de dosis 7.
Terapia Adyuvante y Protección Hepática
N-Acetilcisteína (NAC)
La evidencia experimental sugiere que NAC puede tener efectos protectores:
- NAC (300 mg/kg) demostró aliviar efectivamente los efectos hepatotóxicos del metimazol en modelos animales con depleción de glutatión y/o inducción enzimática 8.
- Los efectos protectores se atribuyen a propiedades antioxidantes, eliminación de metabolitos reactivos y reposición de glutatión 8.
- Aunque la evidencia proviene de estudios experimentales, puede considerarse en casos severos bajo supervisión especializada 9, 8.
Seguimiento y Pronóstico
Evolución Clínica Esperada
- Mejoría clínica típicamente ocurre a los 5 días de suspender metimazol 3.
- Normalización de pruebas hepáticas generalmente se observa en 5 semanas 3.
- Continuar monitoreo hasta normalización completa de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina 4, 3.
Contraindicaciones Absolutas
Nunca reintroducir metimazol después de un episodio de hepatotoxicidad significativa, ya que:
- El rechallenge puede resultar en reacciones más severas y ocasionalmente potencialmente mortales 4.
- Existe riesgo de hepatotoxicidad cruzada con propiltiouracilo en algunos pacientes 6.
- La biopsia hepática en casos documentados muestra cambios colestásicos que confirman la causalidad 3.
Prevención y Monitoreo Basal
Para pacientes que inician tratamiento con metimazol:
- Evaluación basal de función hepática antes de iniciar tratamiento 6, 2.
- Monitoreo regular de pruebas hepáticas durante el tratamiento, especialmente en las primeras semanas 6.
- Educación del paciente: instruir para reportar inmediatamente síntomas sugestivos de disfunción hepática (anorexia, prurito, dolor en cuadrante superior derecho, ictericia) 1, 4.
- Documentar en el expediente que el paciente ha sido informado sobre suspender el fármaco inmediatamente si aparecen estos síntomas 4.