FICHA DE ESTUDIO: CORTISOLISMO (SÍNDROME DE CUSHING)
1. Definición
El síndrome de Cushing se define como la exposición prolongada a niveles elevados de cortisol no debidos a una etiología fisiológica, caracterizada por manifestaciones clínicas multisistémicas y comorbilidades asociadas. 1 Este exceso de cortisol puede ser exógeno (la causa más común, debido al uso de glucocorticoides) o endógeno (debido a una producción excesiva de cortisol) 1, 2.
2. Historia natural, pronóstico y factores de riesgo
Historia natural
- Enfermedad de evolución insidiosa y progresiva
- Sin tratamiento, conduce a complicaciones graves multisistémicas
- La mortalidad está aumentada debido a embolias pulmonares, infecciones, infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares 3
Pronóstico
- Con diagnóstico temprano y tratamiento adecuado: mejora significativa
- Sin tratamiento: mortalidad 4-5 veces mayor que población general
- Factores de mal pronóstico: edad avanzada, hipertensión severa, diabetes no controlada, infecciones recurrentes
Factores de riesgo
- Uso crónico de glucocorticoides (causa exógena más común)
- Tumores hipofisarios (60-70% de casos endógenos)
- Tumores adrenales (15-20%)
- Tumores ectópicos productores de ACTH (10-15%)
- Predisposición genética en algunos síndromes familiares
3. Epidemiología
- Prevalencia estimada: 40-70 casos por millón de habitantes 1
- Incidencia anual: 2-8 personas por millón para causas endógenas 2
- Predominio femenino (3:1) 1
- Edad más común de presentación: 20-50 años 1
- Distribución por etiología:
- Enfermedad de Cushing (origen hipofisario): 60-70%
- Síndrome de Cushing adrenal: 15-20%
- Síndrome de Cushing ectópico: 10-15%
- Síndrome de Cushing cíclico: 15% 1
4. Fisiopatología
- El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) normalmente está regulado por retroalimentación negativa
- En el síndrome de Cushing, este eje se altera por diversos mecanismos 1:
Mecanismos ACTH-dependientes (70-80% de casos)
- Enfermedad de Cushing: adenoma hipofisario secretor de ACTH
- Síndrome de ACTH ectópico: tumores no hipofisarios secretores de ACTH (carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumores carcinoides)
Mecanismos ACTH-independientes (20-30% de casos)
- Adenoma adrenal: producción autónoma de cortisol
- Carcinoma adrenal: producción excesiva de cortisol
- Hiperplasia adrenal nodular: producción autónoma de cortisol
Efectos del hipercortisolismo
- Alteración del metabolismo de carbohidratos (resistencia a la insulina)
- Catabolismo proteico aumentado
- Redistribución anormal de la grasa corporal
- Efectos mineralocorticoides (retención de sodio, hipertensión)
- Inmunosupresión
- Efectos sobre sistema nervioso central (alteraciones cognitivas y del estado de ánimo)
5. Clasificación
Por origen del exceso de cortisol
- Exógeno (iatrogénico): administración de glucocorticoides
- Endógeno:
- ACTH-dependiente:
- Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario)
- Síndrome de ACTH ectópico
- ACTH-independiente:
- Adenoma adrenal
- Carcinoma adrenal
- Hiperplasia adrenal nodular
- ACTH-dependiente:
Por patrón temporal
- Crónico: hipercortisolismo persistente
- Cíclico: períodos alternantes de hipercortisolismo y normalidad
6. Manifestaciones clínicas, complicaciones y secuelas
Manifestaciones clínicas
Apariencia física:
- Obesidad centrípeta con cara de "luna llena"
- Joroba de búfalo (acumulación de grasa dorsocervical)
- Estrías purpúreas (>1 cm de ancho)
- Plétora facial
- Adelgazamiento de extremidades
Manifestaciones cutáneas:
- Piel delgada y frágil
- Equimosis fáciles
- Acné
- Hirsutismo
- Mala cicatrización
Manifestaciones musculoesqueléticas:
- Debilidad muscular proximal
- Osteoporosis
- Fracturas patológicas
Manifestaciones metabólicas:
- Hipertensión arterial (>80% de pacientes) 4
- Intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus
- Dislipidemia
Manifestaciones neuropsiquiátricas:
- Alteraciones del estado de ánimo (depresión, ansiedad)
- Labilidad emocional
- Trastornos cognitivos
- Insomnio
Manifestaciones reproductivas:
- Irregularidades menstruales/amenorrea
- Disminución de la libido
- Infertilidad
Complicaciones
- Diabetes mellitus
- Hipertensión arterial refractaria
- Eventos cardiovasculares
- Eventos tromboembólicos
- Infecciones oportunistas
- Fracturas patológicas
- Necrosis avascular de cabeza femoral
- Trastornos psiquiátricos graves
Secuelas
- Osteoporosis irreversible
- Atrofia muscular persistente
- Cambios corporales permanentes (estrías)
- Deterioro cognitivo
- Insuficiencia adrenal tras tratamiento
7. Hallazgos en laboratorio y gabinete
Pruebas de tamizaje
Cortisol libre urinario de 24 horas (UFC):
- Sensibilidad >90%
- Recolección adecuada verificada con creatinina urinaria
- Valores >3 veces el límite superior son diagnósticos 1
Cortisol salival nocturno (LNSC):
- Sensibilidad >90%, especificidad 100%
- Recolección entre 23:00-24:00 horas
- Dos muestras en días diferentes 1
Prueba de supresión con dexametasona 1 mg overnight:
- Administrar 1 mg de dexametasona a las 23:00 horas
- Medir cortisol plasmático a las 8:00 horas del día siguiente
- Punto de corte <1.8 μg/dL para exclusión 1
Pruebas confirmatorias
- Prueba de supresión con dexametasona en dosis bajas (0.5 mg/6h por 48h)
- Prueba de supresión con dexametasona en dosis altas (2 mg/6h por 48h)
- Ritmo circadiano del cortisol (muestras a las 8:00 y 23:00 horas)
Pruebas para determinar etiología
Niveles de ACTH plasmática:
- Elevados o normales-altos: ACTH-dependiente
- Suprimidos (<5 pg/mL): ACTH-independiente
Estudios de imagen:
- Resonancia magnética de hipófisis: para enfermedad de Cushing
- Tomografía computarizada de adrenales: para causas adrenales
- Tomografía por emisión de positrones (PET): para fuentes ectópicas
Cateterismo de senos petrosos inferiores (IPSS):
- Indicado cuando hay discordancia entre ACTH y estudios de imagen
- Gradiente centro/periferia >2 basal o >3 post-CRH confirma origen hipofisario
8. Diagnóstico diferencial y metodología de abordaje diagnóstico
Diagnóstico diferencial
- Síndrome metabólico
- Obesidad simple
- Depresión
- Alcoholismo
- Diabetes mellitus mal controlada
- Hipertensión esencial
- Síndrome de ovario poliquístico
- Pseudocushing (estados de hipercortisolismo funcional)
Metodología de abordaje diagnóstico
- Sospecha clínica basada en manifestaciones características
- Exclusión de uso de glucocorticoides exógenos
- Pruebas de tamizaje (al menos dos positivas)
- Cortisol libre urinario de 24 horas
- Cortisol salival nocturno
- Prueba de supresión con dexametasona 1 mg
- Confirmación del hipercortisolismo
- Determinación de la etiología:
- Medición de ACTH plasmática
- Si ACTH elevada o normal: estudios para diferenciar origen hipofisario vs. ectópico
- Si ACTH suprimida: estudios de imagen adrenal
- Estudios complementarios según hallazgos iniciales
9. Medidas de prevención
- No existen medidas específicas para prevenir el síndrome de Cushing endógeno
- Para el síndrome de Cushing exógeno (iatrogénico):
- Usar la dosis mínima efectiva de glucocorticoides
- Considerar vías tópicas o inhaladas cuando sea posible
- Monitorización regular de pacientes en tratamiento crónico
- Educación al paciente sobre signos de alarma
- Screening en poblaciones de riesgo:
- Pacientes con hipertensión resistente
- Diabetes de difícil control
- Osteoporosis prematura
- Incidentalomas adrenales
10. Tratamiento integral
Tratamiento quirúrgico (primera línea)
- Enfermedad de Cushing: adenomectomía transesfenoidal
- Síndrome de Cushing adrenal: adrenalectomía unilateral
- Síndrome de ACTH ectópico: resección del tumor primario
- Casos refractarios: adrenalectomía bilateral
Tratamiento médico
Inhibidores de la esteroidogénesis:
- Ketoconazol: 400-1200 mg/día, inhibe múltiples enzimas de la esteroidogénesis
- Metirapona: 500-6000 mg/día, bloquea la conversión de 11-deoxicortisol a cortisol 1
- Mitotano: efecto adrenolítico, especialmente en carcinoma adrenal
Antagonistas del receptor de glucocorticoides:
Fármacos dirigidos a la hipófisis:
- Cabergolina: agonista dopaminérgico
- Pasireotida: análogo de somatostatina
Radioterapia
- Indicada en casos de enfermedad de Cushing persistente/recurrente
- Efecto terapéutico tardío (meses a años)
- Riesgo de hipopituitarismo a largo plazo
Tratamiento de comorbilidades
- Hipertensión: antagonistas del receptor mineralocorticoide (espironolactona, eplerenona) 1
- Diabetes: metformina e insulina 1
- Osteoporosis: calcio, vitamina D y bifosfonatos 1
- Tromboprofilaxis: en casos seleccionados
11. Medidas de rehabilitación
Rehabilitación física:
- Fisioterapia para recuperar masa y fuerza muscular
- Ejercicio adaptado progresivo
- Prevención de caídas
Rehabilitación nutricional:
- Dieta hipocalórica para control de peso
- Control de ingesta de sodio para hipertensión
- Dieta para control glucémico
Apoyo psicológico:
- Manejo de alteraciones del estado de ánimo
- Terapia cognitivo-conductual
- Grupos de apoyo
Seguimiento a largo plazo:
- Monitorización de función adrenal
- Vigilancia de recurrencias
- Control de comorbilidades
- Evaluación periódica de función cognitiva y calidad de vida 1
Terapia hormonal sustitutiva:
- Reemplazo de glucocorticoides en insuficiencia adrenal post-tratamiento
- Ajuste de dosis en situaciones de estrés