Fisiopatología del Cáncer de Próstata
El cáncer de próstata se desarrolla principalmente a través de alteraciones genéticas y hormonales que conducen a la proliferación descontrolada de células prostáticas, con una fuerte dependencia de la señalización androgénica incluso en etapas avanzadas de la enfermedad.
Factores de Riesgo y Epidemiología
Factores Demográficos
- Edad: Más del 70% de los pacientes son mayores de 65 años al momento del diagnóstico, con una edad media de 71 años 1
- Raza: Los hombres afroamericanos presentan mayor incidencia, PIN (neoplasia intraepitelial prostática) de alto grado, puntuaciones de Gleason más altas y estadios patológicos más avanzados 1
- Geografía: Marcada variación geográfica con tasas altas en países escandinavos y norteamericanos (90-140 muertes por 100,000) y tasas bajas en Japón y China (2-20 muertes por 100,000) 2
Factores Genéticos
- Historia familiar: El riesgo aumenta con el número de familiares afectados:
- Patrón de herencia: Sugiere un patrón autosómico dominante con alta penetrancia (88% de riesgo) 1
- Cromosomas implicados: 1,8,10,16,17,20 y X, siendo el cromosoma 1 el más fuertemente vinculado 1
- Mutaciones específicas:
Mecanismos Moleculares
Alteraciones Genéticas Clave
Fusión TMPRSS2-ERG:
- Presente en la mayoría de los casos de cáncer de próstata 3
- Resulta en sobreexpresión aberrante de factores de transcripción ETS que impulsan la progresión tumoral
Mutaciones en genes de reparación de ADN:
Otras alteraciones genéticas:
- Fusión SPOP/FOXA1
- Mutaciones en TP53/RB1/PTEN
- Alteraciones en BRCA2 4
Vías de Señalización
Vía del Receptor de Andrógenos (AR):
- Central en el desarrollo y progresión del cáncer de próstata
- El receptor de andrógenos media la recurrencia tumoral después de la terapia de deprivación androgénica 5
- La sobreexpresión de coactivadores nucleares (TIF2 y SRC1) aumenta la transactivación del AR incluso con bajas concentraciones de andrógenos adrenales 5
Vías de señalización activadas durante la progresión:
- PI3K
- WNT/β-catenina
- SRC
- IL-6/STAT3 4
Mecanismos de resistencia a la castración:
- Amplificación del receptor de andrógenos
- Mutaciones que permiten activación por otros ligandos
- Síntesis intratumoral de andrógenos
- Activación de vías alternativas independientes de andrógenos 4
Papel de los Andrógenos
Biosíntesis y Metabolismo
- La testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT) por acción de la enzima 5α-reductasa
- La DHT tiene mayor afinidad por el receptor de andrógenos que la testosterona
- Las isoenzimas SRD5A1 y SRD5A3 están altamente expresadas en cáncer de próstata metastásico 3
Mecanismo de Acción de Andrógenos
- La enzima CYP17 (17α-hidroxilasa/C17,20-liasa) es clave en la biosíntesis de andrógenos y se expresa en tejidos tumorales testiculares, adrenales y prostáticos 6
- CYP17 cataliza dos reacciones secuenciales:
- Conversión de pregnenolona y progesterona a sus derivados 17α-hidroxi
- Formación de dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona, precursores de testosterona 6
Progresión de la Enfermedad
Transición a Resistencia a la Castración
- A pesar de niveles castrados de andrógenos, el receptor de andrógenos permanece activo y continúa impulsando la progresión del cáncer 1
- Mecanismos de resistencia:
- Amplificación del AR: Permite respuesta a niveles muy bajos de andrógenos
- Mutaciones del AR: Permiten activación por otros esteroides o antiandrógenos
- Variantes de empalme del AR: Activas constitutivamente sin necesidad de ligando
- Síntesis intratumoral de andrógenos: Producción local de andrógenos
Cambios Fenotípicos durante la Progresión
- Transición epitelio-mesénquima (EMT)
- Adquisición de características de células madre cancerosas
- Diferenciación neuroendocrina (NED) 4
Histopatología
Tipos Histológicos
- Adenocarcinoma: Tipo más común (>95% de los casos)
- Carcinoma ductal: Representa aproximadamente el 1.3% de los carcinomas prostáticos 1
- Carcinoma intraductal: Más común en grupos de alto riesgo 1
Características Histológicas de Agresividad
- Los tumores con histología ductal o intraductal tienen mayor inestabilidad genómica 1
- La histología intraductal es común en portadores de mutaciones germinales BRCA2 1
- Los tumores con características intraductales o ductales pueden tener mayor probabilidad de albergar alteraciones en genes de reparación de ADN 1
Implicaciones Clínicas
Diagnóstico
- El diagnóstico se basa en PSA elevado, examen rectal digital sospechoso y biopsia prostática positiva 7
- La presencia de histología intraductal en la biopsia debe conducir a pruebas genéticas germinales 1
Tratamiento
- El tratamiento se define según el PSA inicial, estadio y grado de la enfermedad, edad y condiciones generales del paciente 7
- Los portadores de mutaciones BRCA2 requieren enfoques de manejo más agresivos y no deben ser manejados con vigilancia activa 2
- La terapia de deprivación androgénica sigue siendo fundamental, pero eventualmente surge resistencia a la castración
Nuevas Dianas Terapéuticas
- Inhibidores de la biosíntesis de andrógenos (abiraterona) que bloquean CYP17 6
- Antiandrógenos de nueva generación (enzalutamida)
- Terapias dirigidas a alteraciones en genes de reparación de ADN
- Inmunoterapia
Consideraciones Especiales
Pruebas Genéticas
- Se recomienda pruebas genéticas germinales para pacientes con:
- Historia familiar positiva
- Cáncer de próstata de alto riesgo, muy alto riesgo, regional o metastásico
- Ascendencia judía asquenazí
- Histología intraductal 1
Errores Comunes en el Manejo
- No considerar pruebas genéticas en enfermedad metastásica
- Enfocarse solo en BRCA1/2 cuando otros genes también están implicados
- Ignorar resultados de secuenciación tumoral
- No ajustar el manejo basado en el estado genético 2