Anticorpi Bispecifici e Supplementazione di Immunoglobuline nel Mieloma Multiplo
Raccomandazione Principale
I pazienti con mieloma multiplo trattati con anticorpi bispecifici dovrebbero ricevere immunoglobuline endovenose (IVIG) come profilassi primaria indipendentemente dai livelli di IgG, dato l'elevato rischio infettivo persistente associato a queste terapie. 1
Ruolo degli Anticorpi Bispecifici nel Trattamento
Gli anticorpi bispecifici rappresentano una terapia innovativa per il mieloma multiplo recidivato/refrattario:
Meccanismo d'Azione e Indicazioni
- Gli anticorpi bispecifici come elranatamab, teclistamab e talquetamab legano simultaneamente antigeni sulle cellule mielomatose (BCMA o GPRC5D) e CD3 sui linfociti T, inducendo la lisi delle cellule tumorali 2, 3
- Elranatamab è approvato per pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato/refrattario che hanno ricevuto almeno quattro linee di terapia precedenti, inclusi un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38 2
- Gli studi clinici hanno dimostrato tassi di risposta elevati e sopravvivenza libera da progressione impressionante in pazienti pesantemente pretrattati 3, 4
Profilo di Sicurezza
- La sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la neurotossicità sono generalmente di grado inferiore rispetto alle terapie CAR-T 4
- Il rischio infettivo rimane elevato e non diminuisce nel tempo, rappresentando la principale preoccupazione di sicurezza 1, 5
Strategia di Supplementazione con Immunoglobuline
Profilassi Primaria vs Trattamento Preemptivo
La profilassi primaria con IVIG (iniziata indipendentemente dai livelli di IgG) è superiore al trattamento preemptivo (iniziato solo quando le IgG scendono sotto una soglia) per i seguenti motivi:
- I livelli di IgG nel mieloma multiplo sono inaffidabili a causa dell'interferenza della proteina monoclonale e degli anticorpi terapeutici con le misurazioni 1
- Il rischio infettivo con gli anticorpi bispecifici non si dissipa nel tempo, richiedendo una protezione continua 1, 5
- L'approccio preemptivo espone i pazienti a un periodo di vulnerabilità prima che le IgG scendano sotto la soglia 1
Protocollo di Somministrazione IVIG
- Dosaggio standard: 400-600 mg/kg ogni 3-4 settimane, con aggiustamento basato sulla risposta clinica 6
- Le IVIG mensili come profilassi primaria hanno dimostrato di ridurre significativamente il rischio di infezioni di grado ≥3 (HR 0.38, p<0.05) 5
- Iniziare le IVIG all'inizio della terapia con anticorpi bispecifici, non attendere lo sviluppo di ipogammaglobulinemia 1
Indicazioni Specifiche per IVIG
Le IVIG sono particolarmente indicate per:
- Pazienti con ipogammaglobulinemia e infezioni ricorrenti o gravi dopo trattamento con anti-CD38 come daratumumab 6
- Pazienti con bassi livelli di IgA e IgM dopo daratumumab che sviluppano infezioni ricorrenti 6
- Pazienti con infezioni gravi nonostante profilassi antimicrobica 6
Profilassi Antimicrobica Obbligatoria
Oltre alle IVIG, tutti i pazienti richiedono:
- Profilassi antivirale per herpes simplex e herpes zoster 6, 5
- Profilassi per Pneumocystis jirovecii 5
- Test per epatite B prima di iniziare il trattamento per prevenire la riattivazione virale 6
- Monitoraggio mensile della carica virale di citomegalovirus (CMV) 5
Epidemiologia delle Infezioni
Dati da uno studio su 158 pazienti trattati con anticorpi bispecifici mostrano:
- L'incidenza cumulativa della prima infezione di qualsiasi grado a 5 e 10 mesi è stata del 38.6% e 47.9% nel gruppo anti-BCMA, e del 28.1% e 30.3% nel gruppo anti-GPRC5D 5
- Il rischio infettivo persiste durante tutto il trattamento, non solo nelle fasi iniziali 1, 5
Considerazioni Pratiche Importanti
Interferenze di Laboratorio
- Daratumumab e altri anticorpi anti-CD38 interferiscono con l'elettroforesi delle proteine sieriche e l'immunofissazione 6
- Questi anticorpi interferiscono con il monitoraggio della malattia residua minima mediante citometria a flusso multicolore 6
- Eseguire uno screening completo degli antigeni eritrocitari prima di iniziare daratumumab 6
- Il trattamento con ditiotreitolo degli eritrociti reagenti elimina l'effetto confondente di daratumumab 6
Gestione della Tossicità
- I pazienti devono essere ospedalizzati per 48 ore dopo la prima dose di step-up di elranatamab e per 24 ore dopo la seconda dose di step-up 2
- Monitorare i pazienti per segni e sintomi di tossicità neurologica, inclusa la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) 2
- Tocilizumab può essere utilizzato per la prevenzione della sindrome da rilascio di citochine 5
Insidie Comuni da Evitare
- Non attendere lo sviluppo di ipogammaglobulinemia o infezioni prima di iniziare le IVIG - la profilassi primaria è più efficace 1
- Non fare affidamento esclusivamente sui livelli di IgG per guidare le decisioni sulle IVIG - le misurazioni sono inaffidabili nel mieloma multiplo 1
- Non sottovalutare il rischio infettivo a lungo termine - il rischio persiste per tutta la durata del trattamento con anticorpi bispecifici 1, 5
- Non trascurare la profilassi antivirale completa - la riattivazione virale è una complicanza significativa 6, 5