What is the pathophysiology of Subarachnoid Hemorrhage (SAH)?

Patofisiologi Perdarahan Subaraknoid (SNH)

Perdarahan subaraknoid aneurismal (aSAH) menyebabkan cedera otak melalui dua fase utama: cedera otak awal (early brain injury/EBI) yang terjadi dalam 24-72 jam pertama akibat iskemia global dan toksisitas darah subaraknoid, diikuti oleh iskemia serebral tertunda (delayed cerebral ischemia/DCI) yang berkembang beberapa hari kemudian akibat kombinasi vasospasme, konstriksi arteriol, trombosis, dan spreading ischemia kortikal. 1, 2

Fase Cedera Otak Awal (Early Brain Injury)

Mekanisme Iskemia Global Akut

• Ruptur aneurisma menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial (TIK) yang mendadak dan dramatis 3, 4
• Peningkatan TIK ini mengakibatkan penurunan signifikan tekanan perfusi serebral (cerebral perfusion pressure/CPP), yang memicu iskemia serebral global 1, 3
• Iskemia global ini mengawali kaskade cedera akut yang melibatkan berbagai mekanisme molekuler 3, 4

Perubahan Hemodinamik dan Vaskular

• SNH menyebabkan penurunan aliran darah serebral (cerebral blood flow/CBF) yang mendalam 1
• Terjadi gangguan autoregulasi serebral yang mengganggu kemampuan otak untuk mempertahankan perfusi yang adekuat 1
• Penurunan ketersediaan nitric oxide berkontribusi pada disfungsi vaskular 1
• Vasokonstriksi akut dan agregasi platelet mikrovaskular terjadi segera setelah perdarahan 1

Kerusakan Mikrovaskular

• Aktivasi kolagenase mikrovaskular menyebabkan hilangnya kolagen mikrovaskular 1
• Hilangnya antigen barrier endotel meningkatkan permeabilitas mikrovaskular 1
• Perubahan ini mengakibatkan penurunan perfusi mikrovaskular dan peningkatan permeabilitas yang berkontribusi pada edema serebral 1

Gangguan Sawar Darah-Otak dan Edema

• Ruptur sawar darah-otak (blood-brain barrier) terjadi pada fase awal 1, 4
• Edema serebral global berkembang sebagai konsekuensi dari gangguan sawar darah-otak 1, 4
• Edema dapat diidentifikasi pada CT scan sebagai hilangnya diferensiasi substansia grisea-alba dan obliterasi sulkus 1
• Edema serebral global derajat tinggi ditemukan pada 29% pasien dan merupakan prediktor independen untuk DCI dan luaran yang buruk 1

Kaskade Inflamasi dan Oksidatif

• Toksisitas darah subaraknoid memicu respons inflamasi sistemik 1, 4
• Kaskade oksidatif diaktifkan sebagai bagian dari cedera sekunder 4
• Respons inflamasi sistemik terjadi pada 50% pasien dengan SNH 1
• Inflamasi, yang dimediasi sebagian oleh interleukin-1, berkontribusi pada cedera otak setelah SNH 1

Apoptosis Seluler

• Apoptosis (kematian sel terprogram) merupakan mekanisme molekuler penting dalam patofisiologi EBI 3
• Berbagai jalur apoptosis diaktifkan dalam 24-72 jam pertama setelah SNH 3
• Apoptosis seluler menjadi target potensial untuk intervensi terapeutik masa depan 3

Fase Iskemia Serebral Tertunda (Delayed Cerebral Ischemia)

Definisi dan Waktu Onset

• DCI menggambarkan deteriorasi klinis tertunda yang terjadi beberapa hari setelah SNH, setelah menyingkirkan penyebab lain yang dapat diidentifikasi 1
• DCI menyebabkan luaran buruk atau kematian pada hingga 30% pasien dengan SNH 2
• Onset tertunda memungkinkan inisiasi intervensi neuroprotektif sebelum terjadinya DCI 1

Mekanisme Multipel DCI

DCI disebabkan oleh efek kombinasi dari beberapa mekanisme, bukan hanya vasospasme angiografik semata: 1, 2

• Vasospasme angiografik (aVSP): Penyempitan radiologis transien arteri serebral yang terlihat pada CT, MRI, atau DSA 1
• Konstriksi arteriol: Penyempitan pembuluh darah kecil yang tidak terdeteksi pada angiografi 2
• Trombosis mikrovaskular: Pembentukan trombus pada pembuluh darah kecil 2
• Spreading ischemia kortikal (cortical spreading ischemia): Gelombang depolarisasi yang menyebar di korteks serebral 2
• Proses yang dipicu oleh EBI: Cedera awal memicu kaskade yang berlanjut hingga fase tertunda 2

Faktor Prediksi DCI

• Volume, lokasi, densitas, dan kecepatan klirens darah subaraknoid dan perdarahan intraventrikular merupakan faktor terpenting yang berkontribusi pada DCI 1
• Beberapa skala berbasis CT tersedia untuk memperkirakan risiko ini 1
• Perfusi serebral dapat diukur dengan CT atau MRI perfusion untuk mendeteksi iskemia 1
• Meta-analisis dari 6 studi CT perfusion untuk diagnosis DCI menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas pooled masing-masing 0,84 dan 0,77 1

Caveat Penting tentang Vasospasme

• Meskipun vasospasme angiografik sering terjadi, pembalikan vasospasme tidak meningkatkan luaran pasien, menunjukkan bahwa faktor patofisiologis lain yang independen dari vasospasme angiografik berkontribusi pada luaran klinis yang buruk 4
• Hasil trial CONSCIOUS-1 mengimplikasikan bahwa faktor patofisiologis selain vasospasme angiografik berkontribusi pada luaran klinis yang buruk 4
• Tidak ada bukti angiografik bahwa nimodipine mencegah atau mengurangi spasme arteri, meskipun obat ini terbukti mengurangi defisit neurologis 5

Komplikasi Sistemik dan Paru

Model "Double-Hit" untuk Cedera Paru

• Patofisiologi yang mendasari perkembangan cedera paru pada pasien aSAH mengikuti model "double-hit" 1
• Hit pertama: Lonjakan adrenergik dan inflamasi sistemik yang dipicu oleh cedera neurologis akut 1
• Hit kedua: Stressor non-neurologis seperti infeksi, transfusi, dan ventilasi mekanik 1

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)

• ARDS tidak jarang terjadi pada aSAH, dengan 27% pasien mengalami rasio PaO2:FiO2 ≤300 dan 18% mengalami rasio ≤200 1
• Diagnosis cedera paru terjadi pada median 3 hari setelah admission 1
• Keparahan penyakit, grade klinis perdarahan, transfusi sel darah merah, dan sepsis berat secara independen terkait dengan perkembangan ARDS 1
• ARDS secara independen terkait dengan mortalitas dan lama rawat inap yang lebih panjang 1

Perdarahan Ulang (Rebleeding)

Risiko dan Mortalitas

• Perdarahan ulang merupakan konsekuensi serius dari aSAH dengan case fatality rate 70% untuk pasien yang mengalami rebleeding 1, 6
• Risiko "ultraearly rebleeding" (dalam 24 jam pertama) mencapai 15%, jauh lebih tinggi dari yang diperkirakan sebelumnya 1, 6
• 70% dari ultraearly rebleeds terjadi dalam 2 jam pertama setelah SNH awal 1, 6
• Rebleeding maksimal (4%) pada hari pertama setelah SNH, kemudian konstan pada tingkat 1-2% per hari selama 4 minggu berikutnya 1
• Perdarahan ulang menyumbang 22-23% dari semua kematian akibat SNH 6

Faktor Risiko Rebleeding

• Interval yang lebih lama dari perdarahan hingga admission dan pengobatan 1
• Tekanan darah awal yang lebih tinggi 1
• Status neurologis yang lebih buruk saat admission 1

Ringkasan Patofisiologi Terintegrasi

Patofisiologi SNH melibatkan interaksi kompleks antara cedera primer akibat ruptur aneurisma dan serangkaian cedera sekunder yang berkembang dalam jam hingga minggu setelahnya. Pemahaman bahwa EBI dan DCI melibatkan mekanisme multipel—bukan hanya vasospasme—telah mengubah paradigma penelitian dan pengobatan SNH, dengan fokus yang lebih besar pada neuroproteksi dini dan manajemen komprehensif berbagai mekanisme cedera.