What is microsatellite instability (MSI) in the context of adenocarcinoma of the colon?

L'instabilité microsatellaire (MSI) dans l'adénocarcinome du côlon

L'instabilité microsatellaire (MSI) est une condition d'hypermutabilité génétique résultant d'un système de réparation des mésappariements de l'ADN défectueux (dMMR), caractérisée par l'accumulation de mutations dans les séquences microsatellites répétitives du génome. 1

Définition moléculaire

• Les microsatellites sont des séquences répétitives courtes d'ADN dispersées dans tout le génome, particulièrement vulnérables aux erreurs de réplication. 1

• Le MSI se manifeste par des changements de longueur (insertions ou délétions) dans ces régions microsatellites lorsqu'on compare le tissu tumoral au tissu normal adjacent. 1

• Cette instabilité résulte de mutations dans les gènes de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ou de leur modification épigénétique, notamment la méthylation du promoteur MLH1. 2

Classification et prévalence

• Le MSI est classifié en trois catégories selon le nombre de loci microsatellites affectés : 1

  • MSI-H (haute instabilité) : ≥2 loci anormaux sur 5 testés, ou ≥30% si plus de 5 loci
  • MSI-L (faible instabilité) : 1 locus anormal sur 5, ou <30% si plus de 5 loci
  • MSS (stable) : aucun locus anormal

• Le MSI-H survient dans 8% à 18% des cancers colorectaux chez les patients sans antécédents familiaux de la maladie. 1

• Le MSI est initialement associé au syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire non polyposique), mais la majorité des cas MSI-H sont sporadiques. 1

Caractéristiques clinicopathologiques distinctives

• Les cancers colorectaux MSI-H présentent une prédilection pour le côlon droit et le côlon transverse. 1, 2

• Les caractéristiques histopathologiques inhabituelles incluent : 2

  • Différenciation muqueuse ou médullaire
  • Infiltration lymphocytaire tumorale importante
  • Réaction lymphoïde de type Crohn
  • Nécrose "sale" (dirty necrosis)
  • Bordures tumorales mal définies

Méthodes de détection

Approche recommandée en première ligne

• L'immunohistochimie (IHC) pour les quatre protéines MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) représente la première action pour évaluer le MSI/dMMR avec un consensus fort. 1

• La perte d'expression de n'importe quelle protéine indique un dMMR, tandis que l'expression positive des quatre protéines indique un pMMR (proficient MMR). 1, 2

• En cas de perte d'expression MLH1/PMS2, des tests additionnels sont obligatoires : recherche de la mutation BRAF V600E et analyse de méthylation du promoteur MLH1 pour exclure une méthylation sporadique. 1

Approche moléculaire en deuxième ligne

• La PCR avec analyse de cinq marqueurs microsatellites (incluant au minimum BAT-25 et BAT-26) constitue la deuxième méthode de détection du MSI/dMMR avec un accord fort. 1

• Les panels recommandés incluent : 1

  • Panel NCI : BAT-25, BAT-26, D5S346, D17S250, D2S123
  • Panel Promega : BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27

• Le séquençage de nouvelle génération (NGS) couplant l'analyse MSI et TMB représente un outil décisif pour la sélection des patients pour l'immunothérapie, avec un accord très fort. 1

Implications pronostiques

• Le statut MSI-H est associé à un meilleur pronostic avec une survie sans maladie et une survie globale améliorées comparées aux tumeurs MSS. 2

• Les tumeurs MSI-H présentent un risque plus faible de métastases avec une fréquence plus basse de MSI-H dans les maladies de stade IV comparées aux stades II ou III. 2

Implications thérapeutiques

Chimiothérapie adjuvante

• Le MSI n'est pas recommandé actuellement pour déterminer le pronostic du cancer colorectal opérable ni pour prédire l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante au 5-FU. 1

• Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante pour les cancers de stade II MSI-H est incertain et peut être limité aux patients avec des caractéristiques à haut risque. 2

Immunothérapie

• Le pembrolizumab (Keytruda) est approuvé pour le traitement des cancers colorectaux MSI-H ou dMMR non résécables ou métastatiques. 3

• Le nivolumab en monothérapie ou en combinaison avec l'ipilimumab est approuvé pour le cancer colorectal métastatique MSI-H/dMMR après progression sous chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine ou irinotécan. 4

• Le taux de réponse objective avec nivolumab seul est de 38% (IC 95% : 27-50%) chez tous les patients MSI-H/dMMR. 4

• Le taux de réponse objective avec nivolumab plus ipilimumab est de 60% (IC 95% : 50-69%) chez tous les patients MSI-H/dMMR. 4

Recommandations de dépistage

• Le National Comprehensive Cancer Network recommande que le test MSI soit considéré pour tous les patients atteints de cancer colorectal, car il a des implications importantes pour le pronostic et les décisions thérapeutiques. 2

• Le dépistage du syndrome de Lynch doit être envisagé chez les patients avec tumeurs MSI-H, car ils peuvent présenter un risque accru de développer d'autres cancers. 2