What is the pathophysiology of rheumatoid arthritis?

Physiopathologie de la Polyarthrite Rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune systémique déclenchée par l'interaction entre facteurs génétiques (notamment HLA-DRB1) et environnementaux (tabac, agents infectieux), conduisant à une activation aberrante des lymphocytes T et B qui produit des auto-anticorps (facteur rhumatoïde et anti-CCP), une inflammation synoviale médiée par les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1, IL-17), et ultimement la destruction articulaire par le pannus et les ostéoclastes. 1, 2, 3

Facteurs Déclencheurs et Prédisposition

Composante Génétique

• L'allèle HLA-DRB1*1402 (épitope partagé) constitue le facteur de risque génétique majeur, particulièrement chez les populations autochtones d'Amérique du Nord où il est presque unique et associé à une maladie séropositive sévère 4
• Les gènes non-HLA jouent également un rôle contributif dans la susceptibilité à la maladie 4
• Les apparentés au premier degré présentent un risque génétique accru, avec une prévalence d'ACPA d'environ 10% et de facteur rhumatoïde d'environ 15% 4

Facteurs Environnementaux

• Le tabagisme, les polluants industriels (cristaux de silice), et les perturbations du microbiote (intestinal, pulmonaire, oral) agissent comme déclencheurs environnementaux 5
• Divers agents infectieux ont été impliqués comme déclencheurs potentiels: virus (rubéole, Epstein-Barr, parvovirus B19, hépatite B et C) et bactéries (Porphyromonas gingivalis, Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enterocolitica) 4, 2
• L'hypothèse actuelle suggère que la polyarthrite rhumatoïde représente un syndrome réactif où divers agents infectieux déclenchent la maladie chez un hôte génétiquement prédisposé, similaire à l'arthrite réactive 4

Cascade Auto-immune Initiale

Phase Pré-clinique

• Des perturbations qualitatives et quantitatives de la citrullination peptidique et d'autres modifications protéiques surviennent dans la phase initiale, précédant les manifestations cliniques 5
• Les auto-anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) sont enrichis chez les apparentés au premier degré et fortement associés au développement de l'arthrite 4
• Les niveaux élevés d'anti-CCP et la double positivité anti-CCP/facteur rhumatoïde sont fortement associés à la progression vers l'arthrite clinique 4
• La glycosylation du domaine variable IgG des ACPA constitue un prédicteur puissant du développement futur de la polyarthrite rhumatoïde 4

Activation des Cellules Présentatrices d'Antigènes

• Les macrophages et cellules dendritiques s'activent directement et indirectement par les microbes, initiant la réponse immune adaptative 5
• Les fibroblastes synoviaux (FLS) s'activent également dans cette phase précoce 5

Réponse Immune Adaptative

Activation des Lymphocytes T

• La polyarthrite rhumatoïde se manifeste comme une maladie Th1 et Th17, avec différenciation des lymphocytes T naïfs en cellules Th17 produisant l'IL-17, cytokine puissante favorisant la synovite 1, 2
• Les lymphocytes T CD4+ activés par l'antigène amplifient la réponse immune en stimulant d'autres cellules mononucléées, fibroblastes synoviaux, chondrocytes et ostéoclastes 1
• Des défauts héréditaires et acquis dans les réponses des lymphocytes T et B, causés par l'activation répétée de l'immunité innée et la perte de tolérance, déclenchent l'inflammation auto-immune chronique 5

Activation des Lymphocytes B

• Les lymphocytes B contribuent au processus pathogénique par la présentation d'antigène, la production d'auto-anticorps et de cytokines 1, 2
• La production d'anticorps spécifiques (facteur rhumatoïde et ACPA) contre des auto-antigènes communs largement exprimés dans et hors des articulations caractérise la maladie 2

Inflammation Synoviale et Destruction Articulaire

Synovite et Formation du Pannus

• La destruction articulaire débute au niveau de la membrane synoviale, où l'afflux et/ou l'activation locale de cellules mononucléées et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins provoquent la synovite 1
• La membrane synoviale devient hyperplasique avec augmentation des synoviocytes de type A et infiltration par cellules immunitaires et inflammatoires: macrophages, lymphocytes B et T, plasmocytes et cellules dendritiques 6
• Le pannus, portion de la membrane synoviale riche en ostéoclastes, détruit l'os, tandis que les enzymes sécrétées par les synoviocytes et chondrocytes dégradent le cartilage 1

Rôle Central des Cytokines Pro-inflammatoires

• Les cytokines occupent une position hiérarchique considérable dans les processus impliqués dans la polyarthrite rhumatoïde, notamment le TNF-α, l'IL-6 et l'IL-1 qui causent l'inflammation synoviale 1, 2
• Des niveaux élevés de cytokines sont présents dans la synoviale, perpétuant l'inflammation chronique 6
• Multiples cytokines et chimiokines sériques sont associées aux ACPA et à la progression de la maladie 4

Mécanismes de Destruction Tissulaire

• La destruction articulaire résulte non seulement des déséquilibres cytokiniques, mais aussi des effets spécifiques du système Wnt et de l'ostéoprotégérine sur les ostéoclastes 2
• La dérégulation de la production matricielle est responsable des dommages cartilagineux 2
• L'activation pathologique des ostéoclastes et la libération de molécules effectrices du système immunitaire et d'enzymes protéolytiques endommagent la composition et la structure du cartilage, de l'os et des tendons 5

Perpétuation de l'Inflammation Chronique

Dysfonction de l'Apoptose

• La persistance de la réponse inflammatoire chronique avec destruction articulaire continue apparaît comme résultat direct du recrutement soutenu, de la rétention inappropriée et de l'apoptose altérée des cellules inflammatoires 6
• Ce phénomène explique pourquoi de nombreux patients présentent une inflammation et destruction articulaire persistantes malgré l'utilisation d'agents anti-inflammatoires efficaces 6

Prédominance Th1

• Une prédominance de cytokines Th1 a été démontrée dans le sang périphérique et les tissus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active non traitée 4
• La réponse immune Th1 se caractérise par production accrue d'IL-2, IFN-γ et TNF-α, orientant les lymphocytes B vers la production d'IgG2a, activant les macrophages et cellules NK, et promouvant l'immunité à médiation cellulaire 4

Manifestations Systémiques

Effets Extra-articulaires des Cytokines

• Les cytokines pro-inflammatoires favorisent le développement d'effets systémiques: production de protéines de phase aiguë (CRP), anémie des maladies chroniques, maladies cardiovasculaires et ostéoporose 1
• Elles affectent l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, entraînant fatigue et dépression 1
• L'inflammation persistante par ses mécanismes complexes résulte en manifestations systémiques et extra-articulaires de presque tous les systèmes organiques: poumon rhumatoïde, cardite, vascularite, cachexie, anémie, athérosclérose accélérée, lymphome, ostéoporose, dépression 5

Complications et Comorbidités

• Les complications et comorbidités accumulées résultent finalement en handicap, dysfonction sociale et mort prématurée 5
• L'espérance de vie est réduite de 3 à 5 ans, particulièrement chez les patients avec maladie extra-articulaire 4

Pièges Cliniques à Éviter

• Ne pas confondre les symptômes inflammatoires (raideur matinale >1 heure, polyarthrite symétrique avec gonflement articulaire) avec les symptômes mécaniques (instabilité articulaire, déformation, amplitude de mouvement limitée, douleur à la mise en charge), car ils nécessitent des approches thérapeutiques différentes 7
• Les symptômes mécaniques résultent de dommages structuraux articulaires dus à l'inflammation prolongée et ne répondent pas à la thérapie anti-inflammatoire seule 7
• Ne pas retarder le traitement agressif précoce, car la fenêtre thérapeutique optimale se situe dans les premiers mois suivant l'apparition des symptômes pour prévenir les dommages articulaires irréversibles 8