In a patient with unexplained small‑fiber or autonomic neuropathy, normal cerebrospinal fluid, and a negative hereditary transthyretin (TTR) gene test, what is the appropriate next diagnostic step?

Abordagem Diagnóstica para Neuropatia com Gene TTR Negativo

Em um paciente com neuropatia de pequenas fibras ou autonômica inexplicada, líquido cefalorraquidiano normal e teste genético TTR negativo, o próximo passo diagnóstico apropriado é realizar biópsia tecidual de um órgão clinicamente afetado com coloração vermelho Congo, seguida de tipagem do amiloide por imunofluorescência ou espectrometria de massa. 1, 2

Raciocínio Diagnóstico Estruturado

1. Exclusão de Amiloidose AL (Prioridade Máxima)

Antes de qualquer outra investigação, você deve excluir amiloidose AL, pois esta condição requer tratamento hematológico urgente e tem prognóstico diferente:

• Realize imunofixação sérica e urinária combinada com ensaio de cadeias leves livres – esta combinação tem >99% de sensibilidade para detectar amiloidose AL 1, 2
• A eletroforese de proteínas plasmáticas isolada é insuficiente; a imunofixação é obrigatória por sua maior sensibilidade 1
• Armadilha crítica: Nunca interprete cintilografia óssea ou outros testes sem primeiro excluir proteína monoclonal, pois a captação cardíaca pode ocorrer tanto em ATTR quanto em AL 2

2. Biópsia Tecidual para Confirmação de Amiloide

Com teste genético TTR negativo e proteínas monoclonais ausentes, a biópsia permanece essencial:

• Obtenha biópsia de um local clinicamente afetado (nervo periférico se neuropatia predominante, gordura abdominal, glândula salivar menor ou medula óssea) 1, 3
• A coloração vermelho Congo com birrefringência sob luz polarizada confirma depósitos amiloides 1
• Armadilha crítica: Biópsias de locais não clinicamente envolvidos têm alta taxa de falso-negativos, especialmente em amiloidose ATTR (sensibilidade de ~15% para ATTRwt em gordura abdominal) 1, 2
• A biópsia de nervo foi diagnóstica em 54 de 65 pacientes (83%) em uma série de casos esporádicos de TTR-FAP 4
• A biópsia de glândula salivar foi diagnóstica em 20 de 30 pacientes (67%) 4

3. Tipagem Obrigatória do Amiloide

Após confirmar depósitos amiloides, a tipagem é absolutamente necessária:

• Utilize imunofluorescência ou espectrometria de massa para identificar o subtipo de amiloide (AL, ATTR, AA ou outros) 1, 2
• A espectrometria de massa é mais precisa que a imunofluorescência e evita erros de rotulagem falsa 4
• Armadilha crítica: Imunomarcação falsa de depósitos amiloides foi uma das principais causas de erro diagnóstico em série de 90 casos 4

4. Reteste Genético TTR em Casos Selecionados

Mesmo com teste genético inicial negativo, considere reteste em situações específicas:

• Sequenciamento TTR deve ser repetido se a biópsia confirmar amiloide ATTR, pois a penetrância de variantes TTR varia entre famílias e algumas mutações podem ser perdidas em testes iniciais 1
• Aproximadamente 150 mutações diferentes do gene TTR foram associadas à amiloidose 1
• História familiar pode estar ausente em até 30% dos casos de ATTRv devido à penetrância variável 1, 5

5. Investigação de Causas Alternativas de Neuropatia

Se a biópsia for negativa para amiloide, investigue outras etiologias:

• Polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (CIDP) – foi o diagnóstico errôneo mais comum em série de 90 casos de TTR-FAP (18 pacientes) 4, 5
• Neuropatia axonal idiopática de progressão rápida 5
• Estenose espinhal lombar 5
• Causas metabólicas: deficiência de vitamina B12, hipotireoidismo, doença renal crônica 6
• Armadilha crítica: Velocidade de condução nervosa diminuída e proteína liquórica aumentada podem mimetizar CIDP, mas em ATTR a neuropatia é tipicamente axonal, não desmielinizante 4

Características Clínicas que Aumentam Suspeita de ATTR Apesar de Gene Negativo

• Neuropatia de pequenas fibras com predomínio de disfunção autonômica grave (hipotensão postural, disfunção gastrointestinal, disfunção erétil, distúrbios esfincterianos) 4, 5
• Perda sensorial dependente do comprimento afetando todas as modalidades sensoriais 4
• Síndrome do túnel do carpo bilateral precedendo a neuropatia por anos 6, 5
• Perda de peso inexplicada 5
• Distúrbios do ritmo cardíaco ou hipertrofia cardíaca 5
• Opacidades vítreas 5
• Progressão rápida (desfecho fatal em 10 anos sem tratamento) 4

Testes Complementares para Caracterização da Neuropatia

• Estudos de condução nervosa e eletromiografia documentam envolvimento de fibras grandes 3, 6
• Biópsia de pele com densidade de fibras nervosas intraepidérmicas confirma neuropatia de pequenas fibras quando estudos de condução são normais 3, 7
• Testes autonômicos (monitoramento de pressão arterial postural, variabilidade da frequência cardíaca, teste sudomotor) 3
• Teste sensorial quantitativo (QST) para avaliar função de pequenas fibras 8

Considerações Sobre ATTRwt (Tipo Selvagem)

Estudos recentes mostram que amiloidose ATTRwt pode apresentar neuropatia mais frequentemente do que se pensava:

• Em coorte mista, 70% dos pacientes com ATTRwt tinham neuropatia de fibras grandes 8
• Mais de 80% dos pacientes com ATTRwt tinham densidade reduzida de fibras nervosas intraepidérmicas na biópsia de pele 8
• Dois pacientes com ATTRwt apresentaram neuropatia pura de pequenas fibras 8
• 44% dos pacientes com ATTRwt exibiram neuropatia sem evidência de outra causa subjacente após revisão de comorbidades relevantes 8

Algoritmo de Decisão Final

1. Exclua AL: Imunofixação sérica + urinária + cadeias leves livres
2. Se negativo para proteína monoclonal: Biópsia de local clinicamente afetado
3. Se amiloide confirmado: Tipagem por espectrometria de massa ou imunofluorescência
4. Se ATTR confirmado: Reteste genético TTR (pode revelar variante perdida no primeiro teste)
5. Se biópsia negativa mas suspeita alta: Considere biópsia de órgão adicional ou endomiocardiográfica se houver envolvimento cardíaco 1

Armadilha final: A progressão da neuropatia amiloide é mais rápida que a neuropatia diabética e requer diagnóstico e tratamento imediatos 3. Atrasos diagnósticos de 4 anos (intervalo de 1-10 anos) foram comuns em série de casos esporádicos 4, portanto mantenha alto índice de suspeição mesmo com teste genético inicial negativo.