Mecanismo de acción de los antibióticos carbapenémicos
El mecanismo de acción principal de los antibióticos carbapenémicos es la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana mediante la unión e inactivación de proteínas específicas conocidas como proteínas fijadoras de penicilina (PBPs), lo que resulta en la muerte celular bacteriana. 1
Mecanismo molecular detallado
Los carbapenémicos actúan a través de los siguientes mecanismos:
Unión a PBPs específicas:
- Meropenem se une a las PBPs 2,3 y 4 de Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa
- Meropenem se une a las PBPs 1,2 y 4 de Staphylococcus aureus 1
- Esta unión interfiere con la transpeptidación necesaria para la síntesis del peptidoglicano
Actividad bactericida:
Estabilidad frente a beta-lactamasas:
- Los carbapenémicos son estables frente a la mayoría de las beta-lactamasas, incluyendo las beta-lactamasas AmpC y las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) 3
- Esta característica les confiere actividad contra bacterias resistentes a otras clases de antibióticos beta-lactámicos
Características farmacodinámicas
Los carbapenémicos presentan propiedades farmacodinámicas específicas que influyen en su eficacia:
Efecto post-antibiótico (PAE): A diferencia de otros beta-lactámicos, los carbapenémicos (imipenem y meropenem) muestran un efecto post-antibiótico contra bacilos gramnegativos como P. aeruginosa 2
Actividad dependiente del tiempo: El parámetro farmacodinámico más importante que predice la eficacia in vivo es el tiempo que la concentración plasmática del fármaco se mantiene por encima de la concentración inhibitoria mínima (T>MIC) 3
Régimen de dosificación: Debido a su mecanismo de acción dependiente del tiempo y efecto post-antibiótico limitado, los beta-lactámicos, incluidos los carbapenémicos, son más efectivos cuando los niveles se mantienen por encima de la MIC del organismo infectante durante el mayor tiempo posible 2
Diferencias entre los carbapenémicos
Existen algunas diferencias importantes entre los distintos carbapenémicos:
Estabilidad frente a DHP-1: Los carbapenémicos más antiguos como imipenem eran susceptibles a la degradación por la enzima deshidropeptidasa-1 (DHP-1) ubicada en los túbulos renales y requerían la coadministración de un inhibidor de DHP-1 como cilastatina. Los carbapenémicos más recientes como meropenem, ertapenem y doripenem demostraron mayor estabilidad frente a DHP-1 y se administran sin un inhibidor de DHP-1 3
Espectro de actividad: Imipenem tiene mayor actividad in vitro contra cocos grampositivos aerobios, mientras que meropenem tiene mayor actividad contra bacilos gramnegativos aerobios 4
Mecanismos de resistencia
Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los carbapenémicos a través de varios mecanismos:
- Cambios estructurales en PBPs: Alteraciones que disminuyen la afinidad de unión
- Producción de carbapenemasas: Enzimas capaces de degradar rápidamente los carbapenémicos
- Cambios en la permeabilidad de la membrana: Resultado de la pérdida de porinas específicas de la membrana externa
- Sistemas de eflujo: Sobreexpresión de bombas de eflujo como MexAB-OprM en P. aeruginosa 5
La comprensión del mecanismo de acción de los carbapenémicos es fundamental para optimizar su uso clínico y desarrollar estrategias para combatir la resistencia antimicrobiana emergente.