Why does nitric oxide (NO) increase in septic shock?

El Aumento del Óxido Nítrico en el Shock Séptico

El óxido nítrico (NO) aumenta en el shock séptico debido a la sobreexpresión de la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en respuesta a endotoxinas bacterianas y citoquinas proinflamatorias, provocando vasodilatación patológica y resistencia a catecolaminas.

Mecanismos fisiopatológicos del aumento de NO en shock séptico

Inducción de iNOS

• En condiciones normales, el óxido nítrico es producido en pequeñas cantidades por la óxido nítrico sintasa constitutiva (eNOS) en el endotelio vascular, actuando como vasodilatador fisiológico 1
• Durante el shock séptico, los lipopolisacáridos bacterianos y citoquinas como el factor de necrosis tumoral, interleucina-1 e interferón-gamma inducen la expresión de la iNOS 2
• La iNOS se expresa en múltiples células:
  • Endotelio vascular
  • Células del músculo liso vascular
  • Macrófagos
  • Células parenquimatosas de diversos órganos 3

Efectos del exceso de NO en shock séptico

1. Vasodilatación patológica:

   • La sobreproducción de NO causa vasodilatación excesiva y resistente a vasoconstrictores 1
   • Activa la guanilato ciclasa soluble, aumentando los niveles de GMPc en el músculo liso vascular 4
   • Contribuye directamente a la hipotensión característica del shock séptico 5

2. Resistencia a catecolaminas:

   • El exceso de NO disminuye la respuesta vascular a vasopresores como norepinefrina 6
   • Se requieren dosis más altas de catecolaminas para mantener la presión arterial 4
   • Estudios en modelos murinos demuestran que la inhibición de iNOS mejora la respuesta a norepinefrina 6

3. Disfunción miocárdica:

   • El NO en exceso tiene efectos cardiotóxicos directos 1
   • Contribuye a la depresión miocárdica observada en el shock séptico 4
   • Afecta tanto la función sistólica como diastólica del corazón 6

Evidencia clínica y experimental

• Estudios experimentales confirman que la sobreproducción de NO causa hipotensión severa en animales con sepsis 1
• La inhibición de la síntesis de NO con inhibidores competitivos revierte la hipotensión tanto en modelos animales como en pacientes sépticos 5
• En pacientes con shock séptico refractario a terapia convencional, inhibidores de la NOS como L-NMMA y L-NAME han demostrado aumentos dependientes de la dosis en la presión arterial y la resistencia vascular sistémica 5

Implicaciones terapéuticas

• Los inhibidores no selectivos de la NOS mejoran las variables hemodinámicas a corto plazo, pero pueden comprometer el gasto cardíaco y la entrega de oxígeno 1, 2
• Los inhibidores selectivos de iNOS podrían ofrecer beneficios sin los efectos adversos de inhibir la eNOS constitutiva 3
• El uso de vasopresina complementa la terapia con norepinefrina debido a que su mecanismo vasoconstrictor (vía receptores V1a) es independiente de las catecolaminas 4

Consideraciones importantes

• La inhibición excesiva de la producción de NO puede provocar vasoconstricción excesiva y empeorar la perfusión tisular 3
• El óxido nítrico también tiene funciones protectoras en la defensa inmune contra patógenos 1
• El balance entre los efectos beneficiosos y perjudiciales del NO en la sepsis es complejo y aún no está completamente dilucidado 2

En resumen, el aumento del óxido nítrico en el shock séptico representa un mecanismo fisiopatológico central que contribuye a la vasodilatación patológica, resistencia a catecolaminas y disfunción miocárdica. La comprensión de estos mecanismos ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a modular la producción excesiva de NO, aunque su aplicación clínica sigue siendo objeto de investigación.