Patogenia del Cáncer de Pulmón
La patogenia del cáncer de pulmón es un proceso multietápico que involucra múltiples alteraciones genéticas y epigenéticas en las células epiteliales pulmonares, desencadenadas principalmente por carcinógenos del humo del tabaco, que conducen a una transformación maligna con expansión clonal no regulada y proliferación celular. 1
Factores de Riesgo y Desencadenantes
Factores Ambientales
- Tabaquismo: Principal factor de riesgo modificable, aumentando el riesgo de cáncer de pulmón aproximadamente 10 veces en comparación con no fumadores 1
- Contaminación ambiental: Exposición a PM2.5, PM10 y dióxido de azufre 1
- Exposición ocupacional: Asbesto, cloruro de metilo, cromo, níquel y hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) 1
- Radiación: Promueve la sobreexpresión de oncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores 1
Susceptibilidad Genética
- Polimorfismos de nucleótido único (SNP): Varios loci de susceptibilidad identificados en estudios de asociación del genoma completo 1
- Mutaciones germinales: Detectadas en genes como EGFR, ERBB2, CHEK2 y otros inhibidores de quinasas dependientes de ciclina 1
Proceso de Carcinogénesis Pulmonar
Alteraciones Morfológicas
- Hiperplasia de células de reserva
- Metaplasia escamosa
- Grados crecientes de displasia (leve, moderada y severa)
- Carcinoma in situ
- Carcinoma invasivo 1
Mecanismos Moleculares Clave
Mutaciones Somáticas del ADN
- Múltiples mutaciones somáticas contribuyen a la transformación maligna 1
- Alteraciones en genes supresores de tumores, oncogenes y genes relacionados con la reparación del ADN 1
- Mutaciones a nivel cromosómico (3p, 9p21, 12p, 17p13, 13q) en forma de pérdida de heterocigosidad, translocaciones, deleciones y mutaciones puntuales 1
Alteraciones Epigenéticas
- Hipermetilación de promotores
- Cambios en la expresión de microARN (miARN)
- Estas alteraciones pueden servir como biomarcadores diagnósticos y pronósticos 1
Adicción a Oncogenes
- EGFR: Receptor de tirosina quinasa sobreexpresado en 40-80% de los CPCNP 1
- K-ras: Mutaciones activadoras comunes en adenocarcinomas 1
- EML4/ALK: Reordenamientos genéticos que crean fusiones oncogénicas 1
Microambiente Tumoral
- El estroma tumoral incluye fibroblastos asociados al cáncer, macrófagos, células inmunes, vasculatura y matriz extracelular 1
- Las células cancerosas modulan el microambiente estromal mediante la secreción de factores de crecimiento 1
- El estroma puede facilitar la progresión tumoral mediante la liberación de factores de crecimiento, participación en la angiogénesis y promoción del crecimiento e invasión tumoral 1
Tipos Histológicos y Patogénesis Específica
Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP)
- Adenocarcinoma: Precedido por lesiones premalignas llamadas hiperplasia adenomatosa atípica (HAA) 1
- Carcinoma de células escamosas: Sigue la progresión de hiperplasia a metaplasia, displasia y carcinoma in situ 1
Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas (CPCP)
- Presenta alteraciones citogenéticas complejas 2
- Alta frecuencia de mutaciones en genes supresores de tumores como TP53 y RB1 3
Implicaciones Clínicas y Terapéuticas
- El conocimiento de las alteraciones moleculares específicas ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas 1
- Los inhibidores de tirosina quinasa (ITK) han mostrado tasas de respuesta significativamente más altas que la quimioterapia convencional en pacientes con adenocarcinoma con mutaciones de EGFR 1
- La identificación de biomarcadores moleculares permite la estratificación de pacientes para tratamientos personalizados 1
Consideraciones Importantes
- A pesar de que solo el 10% de los fumadores desarrollan cáncer de pulmón, más de la mitad de los casos ocurren en personas que han dejado de fumar 1
- Las diferencias interindividuales en la susceptibilidad moduladas por factores genéticos y epigenéticos juegan un papel importante en la carcinogénesis pulmonar 1
- La comprensión de las alteraciones genéticas subyacentes proporciona nuevas perspectivas para el diagnóstico temprano y la detección en individuos de alto riesgo 2
La patogenia del cáncer de pulmón es compleja y multifactorial, involucrando tanto factores ambientales como genéticos que interactúan para promover la transformación maligna de las células epiteliales pulmonares a través de múltiples vías moleculares.