In a patient with suspected small-fiber neuropathy, which antibodies should be tested?

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Investigação de Anticorpos na Neuropatia de Pequenas Fibras

Em pacientes com suspeita de neuropatia de pequenas fibras, a investigação de anticorpos deve focar primariamente em marcadores autoimunes específicos: anti-Sjögren (SSA/SSB), eletroforese de proteínas séricas com imunofixação para gamopatia monoclonal, e anticorpos anti-gangliósidos, enquanto anticorpos paraneoplásicos (anti-Hu/ANNA-1) devem ser testados em casos atípicos ou de início agudo. 1

Painel Autoimune Essencial

A investigação inicial deve incluir:

  • Anticorpos anti-Sjögren (SSA/Ro e SSB/La): A síndrome de Sjögren é uma causa autoimune importante de neuropatia de pequenas fibras, e estes anticorpos devem ser testados rotineiramente 1

  • Eletroforese de proteínas séricas com imunofixação: Essencial para detectar gamopatia monoclonal, que pode estar associada à neuropatia de pequenas fibras 1

  • Anticorpos antinucleares (ANA): Triagem inicial para doenças do tecido conjuntivo, particularmente lúpus eritematoso sistêmico 2

  • Fator reumatoide e anti-CCP: Para avaliar artrite reumatoide como causa subjacente 2

Anticorpos Específicos para Neuropatia

Anticorpos Anti-Gangliósidos

Os anticorpos anti-gangliósidos devem ser testados, especialmente em apresentações atípicas ou quando há suspeita de síndrome de Guillain-Barré ou suas variantes 2. Estes incluem anti-GQ1b para a variante de Miller Fisher associada a ataxia e oftalmoplegia 2.

Anticorpos Paraneoplásicos

Anticorpos anti-Hu (ANNA-1) devem ser solicitados em casos de neuropatia de pequenas fibras de início agudo ou subagudo (<12 semanas), particularmente em pacientes com fatores de risco para malignidade 2. A detecção destes anticorpos justifica busca intensiva por neoplasia oculta, especialmente carcinoma pulmonar de pequenas células 3.

Outros anticorpos onconeural a considerar incluem: Ma2, CV2/CRMP5, Ri e anfifisina 2. No entanto, é importante notar que anti-Hu pode raramente ocorrer em doenças autoimunes sistêmicas sem neoplasia subjacente (0,6% dos casos) 3.

Anticorpos Emergentes e Especializados

Novos Biomarcadores

Pesquisas recentes identificaram novos autoanticorpos associados à neuropatia de pequenas fibras idiopática:

  • Anti-MX1: Demonstrou mudança de fold consistentemente alta (FC=2.99-3.07) e pode permitir subtipagem diagnóstica de pacientes com neuropatia de pequenas fibras idiopática 4

  • Anti-DBNL e anti-KRT8: Também mostraram associação significativa com neuropatia de pequenas fibras idiopática 4

  • Anticorpos anti-fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGF3): Positivos em 22% dos pacientes com neuropatia de pequenas fibras de início agudo 5

  • Anticorpos anti-CASPR2: Encontrados ocasionalmente em neuropatia de pequenas fibras de início agudo 5

Anticorpos ANCA

ANCA (MPO e PR3) devem ser testados quando há suspeita de vasculite ou manifestações sistêmicas, pois há evidência emergente de associação entre ANCA e neuropatia de pequenas fibras isolada 6. Embora não seja uma associação clássica, a positividade de ANCA pode indicar uma forma mediada por vasculite que responde à imunossupressão 6.

Algoritmo de Testagem por Contexto Clínico

Apresentação Típica (Início Gradual, Dependente de Comprimento)

  1. Triagem metabólica primeiro: glicemia de jejum, HbA1c, vitamina B12, TSH 1, 7
  2. Se negativo: anti-Sjögren (SSA/SSB) e eletroforese de proteínas séricas 1
  3. ANA como triagem geral para doenças autoimunes 2

Apresentação Atípica (Início Agudo, Não Dependente de Comprimento)

  1. Anticorpos paraneoplásicos (anti-Hu/ANNA-1) imediatamente 2, 5
  2. Anticorpos anti-gangliósidos 2
  3. ANCA (MPO e PR3) 6
  4. Considerar anti-FGF3 e anti-CASPR2 se disponível 5
  5. Painel autoimune completo (SSA/SSB, ANA, fator reumatoide) 1

Com Manifestações Autonômicas Proeminentes

  1. Anticorpos anti-receptor de acetilcolina ganglionar 2
  2. Anticorpos anti-Hu (ANNA-1) 2
  3. Anticorpos contra canais de cálcio tipo N 2
  4. Triagem para amiloidose se idade >50 anos 1

Armadilhas Comuns a Evitar

Nunca confiar apenas em estudos de condução nervosa, pois estes avaliam apenas fibras grandes e não detectam neuropatia de pequenas fibras 1, 8. A biópsia de pele com quantificação de densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD) usando imuno-histoquímica PGP 9.5 é o padrão-ouro diagnóstico, com sensibilidade de 77,2-88% e especificidade de 79,6-88,8% 1.

Não assumir que anticorpos negativos excluem etiologia autoimune: Estudos imuno-histoquímicos in vitro mostraram imunorreatividade IgG contra tecido nervoso em 70% dos pacientes com neuropatia de pequenas fibras de início agudo, mesmo quando anticorpos específicos convencionais eram negativos 5.

Não ignorar a possibilidade de síndrome paraneoplásica mesmo em pacientes com doenças autoimunes conhecidas: A detecção de anti-Hu em pacientes com lúpus ou Sjögren deve induzir busca repetida por neoplasia oculta durante vários anos 3.

A testagem de anticorpos deve ser guiada pelo padrão clínico, velocidade de início e presença de manifestações sistêmicas, com triagem metabólica sempre precedendo investigação autoimune extensa 1, 7.

References

1
Guideline

Diagnostic Workup for Small Fiber Neuropathy

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2026

2
Guideline

Guideline Directed Topic Overview

Dr.Oracle Medical Advisory Board & Editors, 2025

5
Research

Characterizing Acute-Onset Small Fiber Neuropathy.

Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation, 2024

6
Research

Small fiber neuropathy associated with ANCA positivity: a case series and brief literature review.

Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology, 2023

7
Guideline

Evaluation and Management of Profound Fatigue with Peripheral Neuropathy

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2026

8
Research

Small fiber neuropathy: a common and important clinical disorder.

Journal of the neurological sciences, 2004

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