Fisiopatología de la Citrulinemia Tipo 1
Defecto Enzimático Primario
La citrulinemia tipo 1 resulta de mutaciones en el gen ASS1 que codifica la enzima argininosuccinato sintetasa, causando acumulación tóxica de amonio y citrulina en sangre. 1, 2
- La deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS) interrumpe el ciclo de la urea en el paso donde la citrulina y el aspartato normalmente se convierten en argininosuccinato 1, 2
- Esta interrupción impide la conversión del amonio tóxico en urea para su excreción renal 2
- La citrulinemia tipo 1 es un trastorno autosómico recesivo con una incidencia estimada de 1 en 57,000 nacimientos 2
Mecanismo de Neurotoxicidad por Hiperamonemia
El daño cerebral en la citrulinemia tipo 1 ocurre a través de múltiples vías fisiopatológicas interconectadas:
- El amonio atraviesa la barrera hematoencefálica y es metabolizado a glutamina por los astrocitos, causando aumento del potasio extracelular y de la osmolalidad intracelular 1, 2
- Este proceso resulta en edema cerebral y liberación de citoquinas inflamatorias que contribuyen al daño neuronal 1
- Los niveles elevados de potasio extracelular y glutamato liberados por los astrocitos conducen directamente a daño neuronal 1
- La glutamina, producto final de la detoxificación del amonio, es un factor clave en la neurotoxicidad relacionada con el amonio 1
- Alteraciones en la vía del óxido nítrico también contribuyen al daño cerebral en pacientes con trastornos del ciclo de la urea 1
Manifestaciones Clínicas Según la Edad
Las manifestaciones clínicas dependen de la severidad de la deficiencia enzimática y la edad de presentación:
Presentación Neonatal (Deficiencia Severa)
- Los síntomas iniciales incluyen letargo, rechazo del alimento y vómitos, típicamente apareciendo en los primeros días después de iniciar la alimentación 1, 2
- A medida que los niveles de amonio aumentan, los síntomas progresan a hiperventilación con alcalosis respiratoria, hipotonía, ataxia, desorientación y convulsiones 1, 2
- Si no se trata, la progresión conduce a coma y muerte 1, 2
Presentación Tardía (Deficiencia Parcial)
- Las deficiencias enzimáticas parciales pueden manifestarse en la infancia, adolescencia o edad adulta cuando son desencadenadas por estresores metabólicos 1, 2
- Los niños o adolescentes presentan falla en el crecimiento, irritabilidad, convulsiones, vómitos, ataxia y discapacidades intelectuales 1, 2
- Pueden presentarse manifestaciones psiquiátricas incluyendo dificultades de aprendizaje, delirio y psicosis antes del deterioro neurológico evidente 2
Acumulación de Metabolitos
- Los niveles plasmáticos de citrulina se elevan marcadamente, con rangos reportados de 152-3360 μmol/L en pacientes con citrulinemia 3
- La acumulación de carbamoil fosfato (el sustrato antes del bloqueo enzimático) resulta en producción y excreción aumentadas de orotato 1
- Los niveles normales de amonio son ≤35 μmol/L (≤60 μg/dL), mientras que la hiperamonemia se define como >100 μmol/L en neonatos o ≥50 μmol/L en lactantes, niños y adultos 2
Factores Pronósticos Adversos
La duración del coma hiperamonémico es el factor pronóstico más importante, no la velocidad de eliminación del amonio:
- El coma hiperamonémico que dura más de 3 días, el aumento de la presión intracraneal y los niveles de amonio plasmático superiores a 1,000 μmol/L se asocian con resultados neurológicos adversos 2
- La duración del coma se correlaciona inversamente con el coeficiente intelectual a los 12 meses después de la recuperación 2
- Los niveles >200 μmol/L (341 μg/dL) se asocian con resultados neurológicos deficientes 2
Variantes Genéticas y Presentaciones Atípicas
- Se han identificado múltiples mutaciones del gen ASS1, incluyendo principalmente mutaciones missense (14/15) y una mutación nonsense (1/15) en pacientes caucásicos con citrulinemia leve 3
- La mutación c.1168G>A (p.G390R) en el exón 15 ha sido reportada en casos con presentación severa 4
- Algunos pacientes pueden presentar características superpuestas con citrulinemia tipo II, incluyendo insuficiencia hepática fulminante como manifestación inicial 5, 6